Установлено, что, обладая антиоксидантными свойствами, мелатонин напрямую взаимодействует со свободными радикалами и стимулирует антиоксидантные системы в различных тканях и органах. Описанная роль ранее уже была предложена в качестве основной функции мелатонина. Однако за последние годы выявлено, что указанный гормон принимает участие в нескольких механизмах на различных физиологических уровнях, включая сердечно-сосудистую, иммунную, респираторную и эндокринную системы.
Так, механизмы действия и интегративная роль мелатонина усиливают и диверсифицируют его функциональность с учетом временных параметров, формируя диапазон физиологического резерва адаптации организма на пике его секреции, а также подготавливая организм к будущим средовым изменениям. Объясняя указанные процессы, авторы указывают на то, что каждый из отдельных физиологических нюансов неизменно должен учитываться не только в экспериментальных исследованиях in vitro и клинических испытаниях, но и, тем более, в случаях терапевтического его назначения. Последнее предполагает, прежде всего, то, что эффекты мелатонина зависят не только от пути введения и концентрации действующего вещества, но также от времени введения.
Кроме того, важно учитывать, что временной секреторный профиль мелатонина варьируется строго индивидуально в зависимости от ежедневной продолжительности сна, а также индивидуальных ритмов бодрствования и сна. Кроме того, по мнению исследователей, следует иметь в виду, что стандартно назначаемая доза мелатонина может обусловить различный его уровень в плазме крови у разных пациентов из-за индивидуальных различий в абсорбции, распределении, метаболизме и элиминации мелатонина. Подобная дифференциация связана не только с возрастными особенностями, но и клиническим состоянием, наличием патологий и функциональной слаженностью систем клиренса организма. В случае, когда подобные существенные различия не учитываются должным образом, это может оказывать неблагоприятное влияние на клиническую эффективность назначаемого препарата мелатонина. Кроме того, авторы подчеркивают, что адекватная длительная терапия мелатонином и желаемые клинические эффекты достижимы лишь при условии тщательного индивидуального титрования доз и временного интервала назначений.
Клинические рекомендации по применению мелатонина
В связи с этим первым и наиболее существенным условием в руководстве по клиническому применению мелатонина, по мнению авторов, является определение продолжительности ежедневного сигнала секреторной активности у каждого пациента индивидуально с последующим назначением мелатонина в соответствии с показателями гормона, оцененными в часы, предшествующие сну (dim light melatonin onset — DLMO — старт мелатонина при сумеречном свете). Указанная референтная точка общего суточного профиля секреции мелатонина является важным временным ориентиром индивидуализированной терапии препаратами мелатонина. Поэтому в зависимости от времени назначения препарата, всегда учитывая показатель DLMO в качестве вектора, экзогенный мелатонин может восстанавливать, блокировать или не оказывать значимого влияния на профиль эндогенных циркадных ритмов в организме.
Однако, поскольку процедура определения DLMO, как правило, неосуществима в повседневной клинической практике, более практичным подходом является учет часов, в которые человек обычно готовится к ночному сну, в качестве эталона выбора времени приема мелатонина. По мнению авторов, для достижения биодоступности пероральных форм мелатонина необходимо около 45–60 мин, поэтому препарат следует принимать не менее чем за час до предполагаемого времени сна. Более того, учитывая то, что мелатонин является мощным таймером физиологических ритмов организма, препараты на его основе следует принимать ежедневно в строго определенное время.
Дозировка препарата является еще одним значимым вопросом клинических рекомендаций. Данные многочисленных исследований этого вопроса противоречивы. Однако в среднем было установлено, что уровни мелатонина в плазме крови молодых людей, принимающих 0,1–0,3 мг, достигают 100–200 пг/мл, что эквивалентно ожидаемому нормальному физиологическому диапазону, тогда как назначение дозы 1 г, вероятно, обусловит концентрацию на уровне 500–600 пг/мл, значительно превышающую физиологический диапазон. В заключительном резюме авторы отметили, что при назначении терапии мелатонином следует принимать во внимание следующие значимые меры предосторожности: длительное назначение препарата должно быть ограничено ночным временным интервалом, время назначения следует тщательно подбирать в соответствии с желаемым эффектом, дозу препарата необходимо титровать индивидуально, а моделированный профиль мелатонина должен имитировать физиологический паттерн с минимальным уровнем гормона в утренние часы.
Cipolla-Neto J., do Amaral F.G. (2018) Melatonin as a hormone: new physiological and clinical insights. Endocr. Rev., 39(6): 990–1028.
Наталья Савельева-Кулик