Для небольшого в настоящее время разнообразия геропротекторов можно выделить следующие классификации.
По происхождению:
1. Природные (некоторые гормоны, витамины и др.)
2. Синтетические (соединения на основе природных геропротекторов, рапамицин, SkQ и др.)
По механизму действия:
1. Антиоксиданты
Существует множество работ, показывающих геропротекторные свойства некоторых антиоксидантов. Однако нет однозначной корреляции между антиоксидантными свойствами и продлением жизни.
Для природных антиоксидантов (витамины А, Е и С, карнозин, каротиноиды, янтарная кислота, гормоны дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и др.) существуют данные о продлении жизни животных при повышенном содержании их в организме.
Среди синтетических антиоксидантов, можно выделить митохондриально-адресованные антиоксиданты (SkQ, mitoQ и др.). Для SkQ1 существует большое число данных о его геропротекторных свойствах[1]. Также некоторые данные свидетельствуют о геропротекторном эффекте фуллеренов C60 в качестве антиоксидантов.
2. Регуляторы метаболизма
Геропротекторными свойства показаны для перечисленных ниже регуляторов метаболизма:
Гормоны (гормон роста, гормоны щитовидной железы, гормоны коры надпочечников, половые гормоны. мелатонин, гормон FGF21[en]);
Пептидные биорегуляторы (тималин, эпиталамин, DSIP);
Бигуаниды (метформин, фенформин, буформин) и др.
3. Регуляторы сигнальных путей
Существуют вещества, способные активировать или ингибировать определенные сигнальные пути, связанные с процессами старения; некоторые из них имеют геропротекторные свойства.
Например, рапамицин — ингибитор mTOR-сигнального пути. К настоящему моменту, во многих работах показаны его геропротекторные свойства[2]. Белки семейства сиртуинов являются регуляторами сигнальных путей, связанных со старением. В ряде случаев для их активаторов (например, ресвератрол) обнаруживаются геропротекторные свойства.
4. Сенолитики
Сенолитики избирательно инициируют гибель постаревших клеток, что в некоторых случаях может вести к увеличению продолжительности жизни.
5. CR-миметики
CR-миметики (CR — от англ. calorie restriction — ограничение калорийности) создают изменения в метаболизме клетки, имитируя ограничение калорийности питания, которое, согласно многочисленным экспериментам, может быть хорошим способом замедления старения. Веществами-кандидатами этой группы с некоторыми геропротекторными свойствами являются ресвератрол, оксалоацетат, 2-дезокси-D-глюкоза (2DG) и др. 2DG блокирует некоторые ферменты, участвующие в метаболизме глюкозы; это вещество продевало жизнь у червей C.elegans[3], однако, не продлевал жизнь крыс в нетоксичных для организма концентрациях[4].
6. Пептидные препараты
Применение некоторых пептидных препаратов, представляющих собой наборы коротких пептидов, во многих случаях оказывает положительный эффект на снижение развития старческих заболеваний. Нейропептиды могут обладать нейропроекторным действием (например, кортексин способен стимулировать репаративные процессы в головном мозге после стрессовых воздействий с наибольшей эффективностью у лиц пожилого возраста); экстракт простаты может быть эффективен при возрастных нарушениях функции простаты и т.д.
Применение
К настоящему моменту официально утверждённое лекарство не может быть направлено на борьбу со старением, потому что старение не считается заболеванием. Тем не менее, стратегии использования геропротекторов для продления жизни человека обсуждаются[5]. Существуют уже используемые в медицине препараты с геропротекторными свойствами (рапамицин, метформин). Также существуют некоторые средства, направленные на борьбу со старением отдельных клеток, например, омолаживающая сыровотка MitoVitan®/ МитоВитан® на основе ионов Скулачева (SkQ), которая используется для нарушения старения кожи. Несмотря на то, что на данный момент нет препаратов, которые достоверно способны замедлить старение человека, на рынке существуют препараты, которые пропагандируются как геропротекторы (например, Геровиталь H3), хотя нет никаких доказательств их действия на процессы старения.
В отличие от гериатрических средств, предназначенных для лечения заболеваний у пожилых или улучшении качества жизни (ссылка на вики), геропротекторы могут применяться в молодом и зрелом возрасте.
Рапамицин
Основная статья: Рапамицин
Рапамицин — иммунодепрессант, его использование приводит к увеличению продолжительности жизни многих организмов. Рапамицин является ингибитором mTOR сигнального пути и обладает противораковой активностью. В 2006 впервые было показано, что рапамицин продлевает жизнь эукариот[6]. Позже в различных исследованиях наблюдалось увеличение продолжительности жизни мышей. Было показано увеличение продолжительности жизни у мышей на 28-38% с начала применения препарата (препарат начинали давать мышам в возрасте 20 месяцев) и 9-14% общего увеличения максимальной продолжительности жизни[7]. У мышей рапамицин увеличивает продолжительность жизни благодаря своим антираковым свойствам, замедляя и ингибируя образование новых опухолей и разрастание старых[8][9]. Таким образом, рапамицин мог бы рассматриваться как возможный антивозрастной препарат для людей уже в возрасте, но в высоких дозах он может подавлять иммунную систему человека, делая его более подверженным инфекциям.
Метформин
Основная статья: Метформин
Метформин — препарат, используемый для лечения сахарного диабета II типа. Кроме того, исследуется его применение при других заболеваниях, а также в качестве геропротектора. Так, при получении мышами препарата в низких дозировках продолжительность жизни мышей увеличилась на 5% по сравнению с обычной, при этом начало возрастных заболеваний было отсрочено. В то же время более высокие дозы оказались токсичными, и продолжительность жизни получавших их мышей была невысока[10].
Другой эксперимент, проводившийся на аскаридах, показал важную роль активации AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа), которая играет роль в передаче сигналов инсулина, системного энергетического баланса и метаболизме глюкозы и жиров. Метформин вызывает увеличение количества токсичных молекул кислорода в клетке, но это имеет обратный эффект и увеличивает продолжительность жизни клеток в долгосрочной перспективе. Черви, получавшие метформин, старели гораздо медленнее и дольше оставались здоровыми[11]. Нужны дальнейшие исследования, чтобы показать возможность экстраполяции полученных данных на человека.
SkQ
Основная статья: SkQ
SkQ — класс митохондриально-направленных антиоксидантов. SkQ может задерживать развитие некоторых признаков старения и увеличивать продолжительность жизни самых разных животных[12]. В зависимости от вида, вещество может снижать раннюю смертность, увеличивать среднюю продолжительность жизни и продлевать максимальный возраст подопытных животных). Кроме того, возможно использование SkQ при лечении старческих заболеваний. SkQ1 используется в качестве глазных капель «Визомитин» от синдрома сухого глаза, наиболее часто проявляющегося в старости. Препараты на основе SkQ планируется применять также при других старческих заболеваниях, в том числе нейродегенеративных заболеваниях и др.
Поиск и базы данных геропротекторов
При тестировании веществ на наличие геропротекторных свойств и изучении механизмов их действия используются модельные организмы: Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster, грызуны (мыши, крысы и др.) и т.д. В процессы старения вовлечены различные сигнальные пути. Геропротекторы могут быть направлены на изменение в работе (выключение или активацию) участников таких путей . Методы поиска и скрининга геропротекторов активно разрабатываются. Одним из путей является анализ сетей генов по данным об экспрессии у молодых и взрослых организмов и клеток[13][14], поиск мишеней для возможных лекарств среди участников сигнальных путей, вовлеченных в процессы старения[15]. Также идет речь о поиске препаратов, модулирующих изменения на эпигенетическом уровне, которые происходят в процессе старения[16].
Существует база данных геропротекторов Geroprotectors, структурирующая данные об исследованиях потенциальных геропротекторов, содержащая порядка 260 записей о различных веществах и их исследований в 13 модельных организмах (к ноябрю 2015) [17].
Побочные эффекты
Геропротекторы могут применяться в молодом и зрелом возрасте. Однако вопрос о безопасности их длительного применения требует изучения. Так, из данных литературы можно судить о том, что многие геропротекторы помимо положительного влияния на организм, обладают и выраженными побочными эффектами. Такими, например, как усиление канцерогенеза в толстой кишке (;-токоферол (витамин Е)), увеличение частоты развития аденом островков поджелудочной железы (бета-каротин и ретинол), увеличение концентрации холестерина и усиление его отложение в аорте (селен), ускорение метаболизма в костях (гормон роста), индукция опухоли печени (дегидроэпиандростерон (ДГЭА)) и другими.