Сиртуины катализируют NAD

Владимир Шенк
Сиртуины катализируют NAD (+) - зависимую деацетилирование белка и являются критическими регуляторами транскрипции, апоптоза, метаболизма и старения. Существует семь человеческих сиртуинов (SIRT1-7), и SIRT1 участвует в качестве ключевого медиатора путей, следующих за ограничением калорий, которые, как было показано, задерживают начало и снижают частоту возрастных заболеваний, таких как диабет 2 типа. Повышение активности SIRT1, либо путем трансгенной сверхэкспрессии гена Sirt1 у мышей, либо путем фармакологической активации низкомолекулярными активаторами ресвератролом и SRT1720, продемонстрировало благоприятные эффекты на моделях диабета типа 2 у грызунов, что указывает на то, что SIRT1 может представлять привлекательную терапевтическую мишень. Здесь мы оценили предполагаемые активаторы SIRT1, используя биохимические анализы с использованием нативных субстратов, включая пептидный субстрат, полученный из р53, лишенный флуорофора, а также очищенные нативные полноразмерные белковые субстраты р53 и ацетил-КоА-синтетазу1. SRT1720, его структурно родственные соединения SRT2183 и SRT1460 и ресвератрол не приводят к явной активации SIRT1 с нативным пептидом или полноразмерными белковыми субстратами, тогда как они действительно активируют SIRT1 с пептидным субстратом, содержащим ковалентно связанный флуорофор. Используя методы ЯМР, поверхностного плазмонного резонанса и изотермической калориметрии, мы доказываем, что эти соединения непосредственно взаимодействуют с флуорофорсодержащими пептидными субстратами. Кроме того, мы демонстрируем, что SRT1720 не снижает уровень глюкозы в плазме и не улучшает митохондриальную способность у мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира. SRT1720, SRT2183, SRT1460, и ресвератрол проявляют множество нецелевых активностей в отношении рецепторов, ферментов, транспортеров и ионных каналов. Взятые вместе, мы заключаем, что SRT1720, SRT2183, SRT1460 и ресвератрол не являются прямыми активаторами SIRT1.


Существует семь человеческих сиртуинов (SIRT1-7), и SIRT1 участвует в качестве ключевого медиатора путей, следующих за ограничением калорий, которые, как было показано, задерживают начало и снижают частоту возрастных заболеваний, таких как диабет 2 типа.