ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
доктор биологических наук Черняк, Борис Викторович
Актуальность проблемы.
В последние десятилетия мы стали свидетелями революции в митохондриологии. Привычное, вошедшее в учебники представление о митохондриях, как об энергетических станциях клетки, производящих АТР с помощью сложных машин, общие принципы действия которых известны (хемиосмотическая теория сопряжения), сменилось на расплывчатый образ «ящика Пандоры», в который заключены факторы, определяющие судьбу клетки. В прежней парадигме роль митохондрий в развитии патологий' ограничивалась нарушением энергообеспечения при токсических игипоксических повреждениях и при редких генетических нарушениях. Теперь на передний план вышли «побочные» процессы, в которых участвуют митохондрии, такие^как продукция активных форм кислорода (АФК), нарушение внутриклеточной передачи сигналов и, наконец, выход из митохондрий в цитоплазму белков, вызывающих программированную гибель клетки (апоптоз). Неканонические функции митохондрий, как правило, связаны с нарушением их биоэнергетических функций и избыточной продукцией АФК, что является серьезной угрозой для жизни клетки.
Синтез АТР в митохондриях легко обратим. При повреждении мембраны митохондрий, ведущем к снижению мембранного потенциала, протонная АТРсинтаза (FoF-i-АТРаза) катализирует гидролиз АТР не сопряженный с совершением полезной работы. Учитывая высокую активность этого фермента, полный гидролиз клеточной АТР мог бы занять лишь несколько минут и привести к необратимым последствиям. Наши исследования показали, что на разных уровнях организации клетки существуют защитные механизмы, предотвращающие гидролиз АТР и последствия падения уровня АТР в клетке.
В митохондриях сосредоточено дыхание клетки, которое неизбежно сопряжено с «утечкой» электронов (одноэлектронным восстановлением кислорода) и образованием супероксид-радикала. Супероксид быстро дисмутирует с образованием пероксида водорода (наиболее долгоживущего представителя АФК), который может дать начало более активным АФК (прежде всего гидроксил-радикалу) в реакции Фентона. Кроме того, супероксид, реагируя с N0, вызывает образование активного радикала пероксинитрила. Все АФК, образуемые в митохондриях, чрезвычайно опасны для клетки и в норме их продукция уравновешена различными антиоксидантными системами, которые находятся как в митохондриях, так и в цитоплазме. Повреждение митохондрий чревато избыточной продукцией АФК, с которой антиоксидантные системы не ; справляются. Наши исследования были направлены на изучение защитных механизмов способных защитить клетку в этих условиях.
Выраженная дисфункция митохондрий может оказаться несовместимой с нормальным функционированием клетки. Поврежденная клетка представляет опасность, как для окружающей ткани, так и для организма в целом. Основным механизмом защиты в, этом случае является апоптоз, позволяющий элиминировать клетку с минимальным ущербом для ее окружения. Наши результаты свидетельствуют о том, что митохондрии не только участвуют в реализации программы апоптоза, но и служат важнейшим сенсором, способным инициировать апоптоз.