Роль GDF 11 в старении

 Роль GDF 11 в старении:
В последнее время GDF 11 участвует в восстановлении возрастного снижения скелетных мышц ( Sinha et al., 2014 ), обоняния, пролиферации нервных стволовых клеток ( Katsimpardi et al., 2014 ) и гипертрофии сердца ( Loffredo et al., 2013 ). Также сообщается, что уровень GDF 11 в крови мышей снижается с возрастом ( Poggioli et al., 2016 ). В мышиной модели гетерохронного парабиоза было установлено, что GDF 11 является циркулирующим фактором в крови более молодых мышей, который обращает вспять возрастную гипертрофию сердца у более старых мышей ( Loffredo et al., 2013). Ежедневные инъекции рекомбинантного GDF 11 старым мышам также повторяли эффекты парабиоза между молодыми и старыми мышами и обращенной возрастной гипертрофии у старых мышей. GDF 11 также восстанавливал функцию стволовых клеток скелетных мышц у старых мышей и улучшал восстановление мышц после травм ( Sinha et al., 2014 ). Увеличение регенерации скелетных мышц также приводит к улучшению физиологической функции у мышей. Katsimpardi et al. Сообщили, что GDF 11 также может стимулировать ремоделирование сосудов и усиливать нейрогенез у стареющих мышей. Инъекция старых мышей с GDF 11 увеличивала количество нервных стволовых клеток и возобновляла ангиогенез в мозге ( Katsimpardi et al., 2014). Обработка GDF 11 также спасла обонятельную способность этих старых мышей и позволила им почувствовать запахи, которые обычно обнаруживаются только у более молодых мышей. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что GDF 11 играет роль в глобальном возрастном снижении физиологической функции у мышей и что повышение уровня циркулирующего фактора GDF 11 в крови может спасти некоторые из этих клеточных и физиологических дисфункций у старых мышей.

Однако вскоре после публикации статьи о GDF-11-опосредованном обращении к возрастной гипертрофии сердца другое исследование ( Egerman, et al., 2015 ) из группы Glass сообщило, что антитело, используемое в вышеупомянутом исследовании, также обнаружило миостатин (также известный как GDF 8), белок, который на 89% гомологичен последовательности с GDF 11 ( Dschietzig, 2014 ), но имеет совершенно другую биологическую функцию. Известно, что миостатин ингибирует миогенез, а у нокаутированных по миостатину животных (домашняя птица, крупный рогатый скот и клыки) проявляется крайняя гипертрофия мышц ( Grobet, et al., 1997 ). Кроме того, группа Glass продемонстрировала, что уровни GDF 11 повышаются с возрастом у мышей и людей с помощью иммуноанализа, специфичного для GDF 11 ( Egerman et al., 2015). Также сообщалось, что у мышей, которым инъецировали GDF 11, снижалась регенерация мышц. Другое исследование, проведенное Houser et al. показали, что GDF 11 не только не снижает гипертрофию миоцитов желудочков у крыс, но и индуцирует гипертрофию ( Smith, et al., 2015 ). Позже было установлено, что иммуноанализ, используемый Глассом и его коллегами, неспецифичен для GDF 11 ( Poggioli, et al., 2016 ), поскольку он также обнаружил иммуноглобулин, циркулирующий белок, уровни которого также снижаются с возрастом. Это было подтверждено проведением анализа на мышах с нокаутом иммуноглобулина. Мыши с нокаутом дали отрицательный результат на GDF 11, а также на миостатин (GDF 8) в крови ( Poggioli et al., 2016). Различные результаты, полученные после обработки GDF 11, также объясняются вариабельностью партии к партии в коммерчески доступном рекомбинантном продукте GDF 11. Другое исследование недавно показало, что лечение молодых мышей, а также старых мышей экзогенным GDF 11 приводило к уменьшению площади поперечного сечения кардиомиоцитов в течение короткого периода времени (9 дней) ( Poggioli et al., 2016 ).

Другое исследование исследовало причины изменчивости уровней GDF 11 у разных штаммов мышей и обнаружило, что большая часть (74,52%) вариаций обусловлена ;;генетическим фоном или штаммом мышей ( Zhou, et al., 2016 ). Кроме того, было обнаружено, что GDF 11 имеет положительную квадратичную корреляцию со средней продолжительностью жизни штамма мыши. Когда выбросы были исключены из этого анализа, эта корреляция стала линейной, подразумевая, что у мышей среднего возраста более высокие уровни GDF 11 свидетельствовали о большей продолжительности жизни ( Zhou et al., 2016 ). В том же исследовании было показано, что у молодых мышей более высокий циркулирующий уровень GDF 11 по сравнению со старшими мышами, что согласуется с первоначальными результатами, сообщенными Loffredo и коллегами ( Loffredo et al., 2013). В недавнем отчете был использован инновационный анализ LC-MS / MS, чтобы различать GDF 11 и его близкородственный гомолог, GDF 8 (миостатин) ( Schafer et al., 2016 ). В исследовании GDF 11 не снижался с возрастом у здоровых мужчин. Вместо этого было обнаружено, что уровни миостатина ниже у взрослых мужчин старшего возраста по сравнению с более молодыми. Будущие исследования будут необходимы для дальнейшего выяснения физиологических эффектов GDF 11 при старении.

Идти к:
9. GDF 11 как новый диагностический биомаркер:
Поскольку GDF 11 является циркулирующим белком у млекопитающих, его потенциальная роль в старении привела к исследованиям, в которых сывороточные / плазменные уровни белка использовались в качестве биомаркера для сердечно-сосудистых заболеваний и / или продолжительности жизни. План этих исследований объединил большой объем выборки с эффективным использованием статистического анализа и баз данных для изучения того, коррелируют ли уровни GDF 11 с показателями здоровья, старения и спектра патологических состояний сердца. Olson и коллеги сообщили, что более высокие уровни GDF 11/8 у людей со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) коррелируют с уменьшенным риском негативных сердечно-сосудистых исходов, таких как госпитализация из-за сердечной недостаточности, инсульта, инфаркта миокарда и смерти ( Olson et al. 2015). Пациенты с тяжелым аортальным стенозом, которые имели высокие уровни GDF 11, с большей вероятностью имели ранее существовавшие сердечные патологии, диабет и общую слабость ( Schafer et al., 2016 ). Субъектам операции по замене клапана с более высокими уровнями GDF 11 больше нравились повторная госпитализация и развитие новых сердечно-сосудистых состояний, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, аритмия и т. Д. ( Schafer et al., 2016 ) ( Bueno et al. , 2016 ). Однако в собачьей модели хронической недостаточности митрального клапана (CMVI) уровни GDF 11 в сыворотке не изменялись на разных стадиях сердечной недостаточности, ассоциированной с CMVI ( Ahn, Suh, Moon, & Hyun, 2016 ). Не было никакой существенной корреляции между уровнями GDF 11 в сыворотке и возрастом субъектов.

В онкологии циркулирующие белки также могут служить новыми диагностическими маркерами для различных типов рака. В исследовании образцов опухолей от 130 человек, страдающих колоректальным раком, экспрессия мРНК GDF 11 была значительно выше в опухолевой ткани, чем в нормальной ткани для 50% (n = 65) пациентов ( Yokoe et al., 2007 ). Кроме того, высокая экспрессия мРНК GDF 11 в колоректальных опухолях была в значительной степени связана с частотой метастазов в лимфатических узлах и связанной с раком смерти. Пятилетняя выживаемость в группе с низкой экспрессией GDF 11 составила 77%, а в группе с высокой экспрессией GDF 11 - 58%. Результаты были статистически значимыми, и это позволило предположить, что пациенты с более высокой экспрессией мРНК GDF 11 в опухолевой ткани имели худший прогноз.

Также было обнаружено, что уровни GDF 11 значительно выше у пациентов с уремией, находящихся на гемодиализе, чем у здоровых контрольных лиц соответствующего возраста. Высокий GDF 11 в сыворотке крови также коррелировал обратно с уровнями гемоглобина у этих пациентов ( Yamagishi, Matsui, Kurokawa & & Fukami, 2016 ). Буэно и соавт. проанализировали плазму, сыворотку и лизат тромбоцитов от 23 здоровых субъектов и обнаружили, что лизат тромбоцитов имел самые высокие уровни белка GDF11. Они также обнаружили, что уровни GDF 11 увеличивались с возрастом в сыворотке, но не в плазме ( Bueno et al., 2016 ).

Идти к:
10. Вывод:
От эмбрионального развития до показателя старения или заболеваний роль GDF 11 варьируется на протяжении всей жизни организма. Ортологи GDF 11 были обнаружены у позвоночных, и сохранение сигналов и действий GDF 11 поддерживается эволюционными механизмами ( Funkenstein & Olekh, 2010). Из приведенных выше примеров совершенно ясно, что GDF 11 выполняет совершенно разные функции в разных нишах развития. Принимая во внимание, что нейрогенез замедляется в отсутствие GDF 11 во время развития спинного мозга, более высокие уровни GDF 11 заставляют меньшее количество зрелых эритроцитов дифференцироваться от предшественников эритроида в ;-талассемии. Показано, что мутация Gdf 11-null является эмбриональной летальной, подчеркивая важность этого белка для общего развития и функционирования систем органов. По общему мнению, GDF 11 является не только циркулирующим фактором, но и паракринным сигналом, который модулирует критическую функцию в клетках-мишенях. Хотя механизмы клеточной сигнализации GDF 11 хорошо известны, его роль в связанных со старением дисфункциях имеет противоречивые сведения. Одной из возможных причин противоречия является то, что эти исследования основаны на уровнях GDF 11 в сыворотке или плазме. Однако методы обработки образцов крови могут привести к лизису тромбоцитов, который может вызвать повышение уровня GDF 11 в плазме или сыворотке, что приводит к перекосу Результаты. Это может быть ключом к выяснению динамики кровотока секретируемого белка GDF 11. Это расхождение дополнительно усугубляется тем фактом, что большинство антител GDF 11 перекрестно реагируют с миостатином (GDF 8). Разработка более чувствительных и специфических молекулярных анализов, таких как LC-MS / MS анализ ( Это может быть ключом к выяснению динамики кровотока секретируемого белка GDF 11. Это расхождение дополнительно усугубляется тем фактом, что большинство антител GDF 11 перекрестно реагируют с миостатином (GDF 8). Разработка более чувствительных и специфических молекулярных анализов, таких как LC-MS / MS анализ ( Это может быть ключом к выяснению динамики кровотока секретируемого белка GDF 11. Это расхождение дополнительно усугубляется тем фактом, что большинство антител GDF 11 перекрестно реагируют с миостатином (GDF 8). Разработка более чувствительных и специфических молекулярных анализов, таких как LC-MS / MS анализ (Schafer et al., 2016 ) может помочь разрешить этот спор. Генетическая мышиная модель GDF 11 также может быть многообещающим шагом на пути к прекращению этой полемики. Специфичные для ткани нокаутированные или временно индуцируемые нокаутированные мышиные модели GDF 11 могут пролить больше света на различные роли этого очень универсального белка.

Идти к:
12. Благодарности:
Эта работа была поддержана грантами 14BGIA18770028 от Американской кардиологической ассоциации и 1R15HL115540-01 от NIH.