Молекулярный механизм развития злокачественных заболеваний, против которых эффективен дазатиниб, заключается в следующем. В результате хромосомной транслокации происходит образование химерного гена BCR-ABL, кодирующего выработку химерной тирозинкиназы BCR-ABL. В отличие от нормальной киназы ABL, структурно изменённая киназа BCR-ABL оказывается постоянно активированной. Следствием этой постоянной активности является ускоренная пролиферация клеток и избегание апоптоза — то есть клетка приобретает признаки опухолевой клетки.
Фармакологическое действие
Дазатиниб — противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, киназы SRC-семейства (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFR; и BTK[4]. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами киназы ABL. In vitro дазатиниб проявляет активность против лейкозных клеточных линий, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и BCR-ABL-положительного острого лимфобластного лейкоза. В условиях испытаний дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности ABCB1 (т. е. при устойчивости к двум и более препаратам). На основании сравнительной оценки степени подавления биохимической активности тирозинкиназы BCR-ABL дикого (немутантного) типа и подавления роста Ph-позитивных клеток было показано, что в культуре дазатиниб в 325 раз активнее иматиниба и в 16 раз активнее нилотиниба. Исследование зависимости эффективности дазатиниба от типа мутаций BCR-ABL подтвердило его высокую эффективность при большинстве из них[