(1)Когда клетки косплеят Курта Кобейна...
Это называется апоптоз. Апоптоз - это запрограммированное, энергоёмкое самоуничтожение клетки по ряду внутренних и внешних, по отношению к данной клетке, причин. Оно может происходить как в нормальных, так и в патологических условиях и от всех других видов клеточной смерти отличается совокупностью характерных морфологических и биохимических признаков.
Ходят слухи, что впервые термин "апоптоз" был употреблён в 1968 году неким Н. Уолкером. Ходят и другие слухи, что термин этот был употреблен в первый раз в 1972 году в работе(токмо не ржать!) британских ученых: Дж. Керра, Э. Уайли и А. Керри. Ну, видимо это потому, что их было трое, а г-н Уолкер был так себе боксёр, вот и... Впрочем, не важно.
Важно то, что явление это, видимо, наблюдало множество исследователей задолго до того, как ему присвоили название. Вот например: был такой американский доктор - В.Т. Каунсильмен. Он покинул земную юдоль скорби в 1933 году, успев до этого, однако, описать плотные эозинофильные образования, увиденные им на гистологических препаратах печени. Названы эти образования в итоге были тельцами - вот неожиданность! - Каунсильмена. И - эти самые тельца как раз то, что остаётся от гепатоцитов после длительного запоя. Нет, на самом деле - после апоптоза гепатоцитов при вирусном гепатите В. От длительных запоев бывает алкогольный гепатит с исходом в цирроз печени, что, впрочем, не менее опасно, чем...
Но - что-то я снова сбился с темы. Итак - апоптоз наблюдали задолго до того, как дали ему название. Но проблема была в том, что видели в лучшем случае разрозненные стадии одного процесса, а догадаться, что это именно стадии одного процесса было сложно. Апоптоз - это довольно скоротечный процесс, протекает, по разным данным, около 2-3 часов, а апоптозные тела фагоцитируются окружающими клетками вообще за каких-то 15-20 минут. Потому - морфологу тяжело "поймать с поличным" апоптоз.
Который, помимо скоротечности, характерен ещё и отсутствием воспалительной реакции в окружающей погибшую клетку(клетки) тканях. В отличии от некроза. Впрочем, это, наверное, и хорошо. Ведь по некоторым подсчётам - в организме человека, в физиологических условиях, за сутки подвергаются апоптозу примерно 50 - 70 миллиардов клеток. Всего же в организме взрослого содержится около 100 триллионов клеток. То есть - каждые сутки погибает примерно 0,05% клеток, и если бы это ещё и вызывало воспаление, то... Наверное, это было бы как минимум неприятно.
Что же провоцирует обычную, ничем не примечательную клетку повторить сомнительный подвиг самурая, решившегося на сэпукку?
Есть, конечно, ряд физиологических причин - но о них чуть попозже. А вот что до патологических причин, то львиная их доля сводится к повреждению клетки. Притом - не абы какому. Оно должно быть, с одной стороны, достаточно серьёзным, чтобы стать необратимым, с другой - не настолько серьёзным, чтобы убить клетку "вотпрямщас!". И не лишить её возможности к экспрессии кое - каких генов плюс, вероятно, способности к какому-никакому синтезу АТФ. Апоптоз - процесс энергоёмкий, как уже говорилось выше. Говоря позаумнее, но и покороче - непременное условие апоптоза это сублетальное повреждение клетки.
Такое, как, к примеру:
1)Не репарируемое(не ремонтируемое) повреждение ДНК.
2)Дефекты фолдинга(образования коорректной пространственной структуры) внутриклеточных белков.
3)Цитопатическое действие вирусов(ВИЧ, гепатит В и др.)
4)Вообще - есть ещё много причин, но есть так же и лень - матушка да гугл - батюшка, потому коль надо - он вам в помощь.
А физиологический апоптоз наблюдается, например, в процессе эмбриогенеза, в процессе развития иммунной системы, когда именно с его помощью отбраковываются аутореактивные, т.е. способные атаковать собственные ткани, лимфоциты и т.д. и т.п. То есть в норме - он направлен на выбраковку или ставших отчего-то ненужными, или потенциально опасных для организма клеток.
(2)Как клетки косплеят Курта Кобейна...
Вообще - все случаи апоптоза можно, с определенной степенью условности, поделить на две большие категории: "апоптоз изнутри" и "апоптоз по команде"(или инструктивный апоптоз). "Апоптоз изнутри" запускается некими неустранимыми внутриклеточными поломками, например - нерепарируемыми повреждениями ДНК. Инструктивный же апоптоз инициируется некими внешними, внеклеточными причинами. Например, определенными стимулами, вроде фактора некроза опухоли(вообще, название не корректно, ФНО запускает апоптоз, не некроз). Или - отсутствием определенных стимулов, например, гормонов. Так, при кастрации происходит апоптоз клеток предстательной железы. Ещё один пример - это апоптоз клеток, утративших адгезию к внеклеточному матриксу и/или соседним клеткам и, соответственно, переставшим получать сигнализацию от адгезивных белков. Это - один из механизмов предупреждения малигнизации.
Понятно, что апоптоз, хоть "изнутри", хоть инструктивный, протекает не по щучьему велению и чьему-то хотению, а при помощи изрядного числа макромолекул. Перечислим некоторые из них:
1)Каспазы - это цитоплазматические сериновые протеазы, расщепляющие пептидные связи, образованные с участием остатка аспарагиновой кислоты. В клетке, "не думающей самоубиться" - они находятся в неактивном состоянии, в виде т.н. прокаспаз. На сей момент их известно, вроде как, 14 штук. Из который 5 штук(каспазы 1, 4, 5, 11 и 13) в апоптозе... Внезапно - не участвуют. Зато - помогают в осуществлении процессов воспаления. Те каспазы, которые от апоптоза все же не откосили, делятся на инициаторные(2,8,9,10,12) и эффекторные(3,6,7). То есть - в апоптозе участвуют 8 каспаз, причем эффекторных почему-то заметно меньше.
2)Цитохром С и AIF(нет, не газета "Аргументы и факты", а Apoptosis Inducting Factor). Первый - в мирной жизни белок электроннотранспортной цепи в митохондриях. Но если он по тем или иным, не самым, прямо скажем, радостным причинам вдруг оказывается в цитоплазме, то...такие чудеса там творить начинает, такие...смертельные. AIF же - это протеаза, выходящая в цитоплазму из поврежденных митохондрий, потом проникающая в ядро и облегчающая там работу эндонуклеазам рестрикции, которые режут ДНК на куски. Что потом дают характерную для апоптоза картину "лестницы" при электрофорезе.
3)Белки р53 и р21. Первый - это транскрипционный фактор, активирующий проапоптозные гены, второй - белок, останавливающий клеточный цикл в случае неисправимых неполадок в клетке.
4)Казеинкиназа - реагирует на деструкцию ДНК ультрафиолетовым излучением, активируя р53 при помощи его фосфорилирования.
5)Белки семейства Bax, Bad - при сигнале на апоптоз открывают каналы митохондрий и повышают их проницаемость(способствуя выходу того же цитохрома С наружу).
6)Эндонклеазы - ферменты, расщепляющие внутренние межнуклеотидные связи в ДНК. (Точнее - в линкерных, межнуклеосомных участках ДНК). К этим ферментам относятся, например, ГАДюка(нет, я не обкурился, просто Гранзим - Активируемая Днк - аза - ну и какое же слово тут напрашивается;?), артемис, КАД(каспаза - активируемая ДНК - аза), Са - Мg - зависимые ДНК-азы и др.
7)Вспомогательные "орудия" апоптоза - активные формы кислорода и азота, белки - модификаторы цитоплазматической мембраны. Последние, например, транслоказа фосфатидилсерина, делают плазмолемму клетки "вкуснее" для фагоцитоза.
Чтоб никому не казалось, что всё тут настолько просто, скажу, что в противовес проапоптозным факторам есть и антиапоптозные. Например, белок р53 "уравновешивает" транскрипционный фактор NF - ;B, Bax - Bcl-2 и т.д. То есть для запуска апоптоза нужно ещё и нарушение равновесия в пользу проапоптозных факторов.
В процессе апоптоза, не важно, инструктивного или "изнутри", можно выделить три фазы:
1)Индукторную - в которую случается событие, провоцирующее апоптоз, а также возникает и передаётся сигнал о нём;
2)Эффекторную - в которую происходит активация ферментов, непосредственно обеспечивающих апоптоз;
3)Деградационная - стадия, на которой уже проявляются результаты апоптоза, в том числе - морфологические.
И в завершении - рассмотрим пару вариантов апоптоза. Допустим, сферический в вакууме вариант апоптоза "по команде" и "изнутри".
Итак, "апоптоз изнутри" может инициироваться чем угодно, способным привести к сублетальным повреждениям хромосом и мембран клетки. Допустим, мы долго светили на клетку фонариком - мощным, ультрафиолетовым. И вот тут - началась фаза 1, индукторная: повреждение ДНК и увеличение содержания да активности р53. Это приведет к фазе 2 - эффекторной, в которую р53 приведет к активации генов ВСL, что вызовет повышение проницаемости митохондриальных мембран(через открытие особых каналов). Это, в свою очередь, сподвигнет цитохром С и AIF отправится на увлекательную прогулку по цитоплазме. В результате которой AIF активирует эндонуклеазы рестрикции в ядре клетки, а цитохром С - каспазный каскад в цитоплазме. Начиная с каспаз 9 и 3. Все это обернется уже третьей, деградационной, то есть, фазой. Когда произойдёт фрагментация и конденсация хроматина, фрагментация ядра и цитоплазмы, начнут апоптозные тельца образовываться и т.д.
Что до инструктивного апоптоза... Допустим, некоей клетки не повезло и получила она "черную метку", вроде фактора некроза опухолей или иного "сигнала смерти". Тут в индукторной фазе происходит вот что. Во-первых, формируется т.н. апоптосома. Это такой трансмембранный комплекс, состоящий из "сигнала смерти", рецептора к этому сигналу, адаптерного белка(или домена смерти, например в случае ФНО - это TRADD(tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain))и прокаспазы(8-ой, в случае ФНО). В апоптосоме активируется каспаза8, которая активирует каспазу3, которая, с одной стороны, проводит протеолиз множества различных белков, с другой - активирует ферменты, такие, как фосфолипаза А2 - атакующие липиды клеточных мембран. Это приводит к высвобождению из мембран активных липидов, напр. - сфингозина, что активирует казеинкиназу, протеинфосфатазу... Да много чего активирует, что ведет к увеличению содержания и активности р53 и увеличению содержания NO. А дальше - начинается уже эффекторная фаза, которая по сути очень схожа с таковой в описанном выше случае. Ну а деградационная - идентична, потому, а также потому, что мне банально лень - я не буду это описывать.
Какое биологическое значение апоптоза? Важное и многообразное. Это и процессы морфогенеза, причём как эмбрионального, так и постнатального, это и обеспечение нормального функционирования организма в принципе. Ведь если не "убирать" состарившиеся клетки, клетки, вставшие на тёмную сторону раковой силы, клетки иммунной системы, почему-то "путающие своих с чужими", то... ничего хорошего из этого не выйдет. Аутоиммунные патологии, онкологические заболевания, ряд внутриутробных пороков развития - всё это результаты недостаточности апоптоза. Впрочем - когда его слишком много, это тоже не есть хорошо. Например - это приводит к нейродегенеративным заболеваниям. Думаю, многим было жалко Тринадцатую из сериала "Доктор Хаус"? Что значит не смотрели? Эх вы...
Ну да ладно. Смысл в том, что изучение апоптоза - это не просто способ сверхсложного и наукоёмкого досуга, от которого у умных дядь и тёть многократно увеличивается ЧСВ. Это ещё и поиск путей воздействия на этот процесс, что в перспективе может оказаться эффективной терапевтической стратегией в отношении того, что сегодня является трудно или вовсе неизлечимым. Такие дела.