ПАВЛОВ А.Н.
ЦИВИЛИЗАЦИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ
ИСТОРИЯ ОТРАВЛЕНИЙ НА ПРОИЗВОДСТВЕ
Человечество рано познакомилось с металлами, в первую очередь с самородными: это медь, золото, серебро. Железо стало известно позже, из случайно обнаруженных метеоритов (шумеры называли его «an-bar» – «огонь с неба»). Металлы очень медленно входили в жизнь и вначале только в виде украшений. Техническое значение постепенно приобретает медь, которую обрабатывали холодным способом при помощи каменного топора. По праву это время можно считать «каменно-медным веком».
В IV-III тысячелетиях до н.э. в разных участках Старого Света (Передняя Азия, Китай, Индия) на исторической арене начинают появляться бронзы – медь с примесью олова, реже мышьяка, сурьмы, свинца. Бронза в виде соответствующих минералов, вероятно, была обнаружена случайно, и только потом наиболее ценный сплав меди с оловом еще долго обрабатывался холодной ковкой, придававшей изделию не только нужную форму, но твердость и прочность.
В районах, богатых железной рудой, её добывали с поверхности. Но, добыча железа усилилась только после XII в. до н.э. Египет, несмотря на его высокий уровень развития, долго не знал металлургии железа, хотя к югу от него, в Нубии (Мероэ), был центр, где из местной руды плавили и ковали железо. Во II- I вв. до н.э., древнем Риме вели поиски полезных ископаемых, в том числе рудных.
Отравления на производстве. Раньше редко связывали заболевания человека с его профессией. Намеки на это встречаем мы у Гиппократа (~460 г. до н. э.) в сочинении «О болезнях»:
• Когда придешь к больному, расспроси, что он чувствует и какова причина его страданий, сколько дней он болен, действует ли желудок и каков образ жизни.
У Плиния в сочинении, посвященном ископаемым телам, встречаются указания на эту тему. Он пишет, что «чад от серебряных копей вреден всем животным, особенно собаке»; в другом месте указывает, что полировщики киновари (HgS, сульфид ртути) надевают на голову пузырь, чтобы не вдыхать вредную пыль; замечает, что у работающих в рудниках часто поражены руки и голени. (Кай Плиний Секунда. Естественная история ископаемых тел. СПб., 1819 (последние пять книг).
Парацельс (1493-1541 гг.; врач, алхимик) родился в Швейцарии, жил в Германии, Франции и Италии В историю он вошел как основатель иатрохимии (греч. «иатрос» – врач). Считал, что болезнь возникает от нарушения соотношений химических веществ в организме и лечил больных лекарствами из минералов, а не из растений.
На основании своего опыта он описал симптомы отравлений серой, свинцом, ртутью, мышьяком. Парацельс связал их с профессиональной деятельностью, и писал об отравлении лиц, работающих среди «испарений вредных минералов. Он написал книгу (1530 г.) о болезнях рудокопов и литейщиков.
Г. Агрикола (1494-1555) – латинский перевод настоящей фамилии Бауэр (от нем bauer – земледелец). Немецкий врач, философ, минералог . Интересовался минералами, которые часто употребляли как лекарства, и он увлёкся минералогией. В Западной Европе в это время велись разработки на рудниках Чешских Рудных гор, и Агрикола начал работу врачом в городе Иохимсталь.
К приезду Агриколы на рудниках и монетном дворе работало 8400 горняков и мастеров. Рудники были богаты полиметаллическими ископаемыми, и через три года Агрикола написал первую книгу по горному делу и металлургии. В ней он описал устройства шахт и систематизировал горное дело. Также он выступал как врач и как организатор безопасной работы в шахтах и способствовал тому, чтобы минералогия стала самостоятельной наукой.
Б. Рамаццини (1633-1714). Итальянский врач, основоположник гигиены труда. В 1700 г., публикует работу «О болезнях ремесленников. Рассуждения». В переводе на русский язык книга вышла в 1961 г. Совершенно новым и прогрессивным был метод, которым работал Рамаццини.
Он посещал мастерские ремесленников и получал сведения о возникновении различных болезней. Если Парацельс и Агрикола ограничивали интересы только одной отраслью производства, Рамаццини описал около 70 профессий. Рамаццини считается отцом профессиональной патологии, и современные ученые основали Общество рамаццинианцев, съезды которого приурочиваются к международным конгрессам по гигиене труда.
XVIII век – век химии. С алхимией было покончено. Почти все ранее открытые металлы выделены в 1774-1804 гг. Металлургия делает блестящие успехи. В XVIII веке занятие минералогией становится одним из распространенных увлечений.
XIX век. Развитие экономики и техники пошло неслыханно быстрыми темпами, главными конкурентами выступают Англия и Франция, позже – Германия. Наиболее важными отраслями промышленности являются получение искусственной соды, способ ожижения хлора; получение серной кислоты; производство аммиака, заложившее основу получения искусственных удобрений.
Во второй половине XIX в., созданы основы периодических международных изданий специальных журналов, в которых освещались вопросы заболеваний рабочих, случаи отравления на производстве, меры защиты рабочих от вредного действия в основном минералов, пыли, паров и газов. Многие из этих журналов и сейчас освещают современное состояние науки в данных областях.
XX век. Появились специальные клиники профессиональных болезней. Впервые такая клиника была основана в 1910 г. в Милане. Экспериментальная медицина возникает в результате трудов физиологов. Французский физиолог Клод Бернар (1813-1878) изучал и отравления, считая их моделью при исследовании заболеваний. Он говорил об этом в своем лекционном курсе в 1859-1860 гг.
В России, по инициативе В.А. Обуха, в 1923 г. в Москве был открыт институт гигиены труда и профессиональных болезней, через год такие же институты появились в Ленинграде и Харькове
Токсикологические лаборатории. Наука о действии токсических соединений стала активно развиваться. Появились экспериментальные токсикологические лаборатории. Первой книгой в этой области, можно считать труд Флюри и Церника «Вредные газы», содержащий материал о действий газов, дымов и пыли (1931). С существенными дополнениями она была переведена на русский язык в 1938 г. Книгой в которой была сделана попытка дать не только описание, но и теорию действия летучих ядов, стала монография американских ученых Гендерсона и Хаггарда «Вредные газы» (перевод Н.В. Лазарева 1930 г.).
ИСТОРИЯ ПРОТИВОЯДИЙ
В медицине противоядие называется «антидотом» (греч. даваемый против). Противоядие должно обладать хотя бы одним из свойств:
• нейтрализовывать яд в организме, взаимодействуя с ним на химическом или физическом уровне;
• устранять последствия его действия на клетки, ткани, органы и системы.
Идеальный антидот должен сочетать оба этих свойства, но, такого не существует в природе. Поэтому даже в современных условиях не всякому яду можно противостоять. Часто приходится только поддерживать жизнедеятельность организма и устранять появляющиеся симптомы. Такая терапия, в отличие от антидотной, называется симптоматической.
У противоядий есть слабые места. Во-первых, антидот необходимо ввести в организм как можно раньше. Чем больше времени прошло с момента отравления, тем менее эффективным будет противоядие. Во-вторых, антидоты отличаются высокой специфичностью, то есть будут работать лишь в отношении определенных химических соединений. А в других случаях окажутся, в лучшем случае, бесполезны. В худшем можно получить отравление антидотом, ведь вводят их зачастую в очень высоких дозах. Поэтому важно правильно установить диагноз и определить токсин. В-третьих, хотя антидот предотвращает развитие осложнений, порой смертельно опасных, но он бесполезен, если осложнения уже развились. К сожалению, до всего этого медицина, по историческим меркам, додумалась буквально вчера. А до того знания о ядах и противоядиях отличались причудливостью и противоречивостью.
Постепенно становилось понятным, что Гиппократ (~460 ~370 г до н.э.) был прав, что каждому яду (или группе ядов) соответствует своё противоядие. В Средние века практически любой медицинский трактат содержал обширный раздел по токсикологии. В IX-X вв. в Салерно (Южная Италия) был написан «Антидотарий».
На роль универсального противоядия в разное время претендовали мыло, безоар – желчный камень жвачных животных, уксус, поваренная соль и многие другие вещества.
Издавна существовало представление, что если природа создала яд, то она имеет к нему и противоядие, нужно только его найти. Традиционной фигурой, знавшей свойства противоядий, был Митридат. Известны древние сочинения, содержащие список ядов и противоядий. Римский врач Клавдий Гален (129–199 годы).
Одно из его произведений так и называлось – «Антидоты». В нем он описал большинство существовавших на тот момент противоядий, а также принцип лечения «противоположным». По его классификации все яды делились на охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение. При отравлении, например, опием, который считался охлаждающим ядом, необходимо было всячески согревать пострадавшего. С точки зрения современных представлений, с таким же успехом можно было бы помолиться Аполлону.
Эта точка зрения была воспринята арабским врачом Ибн-Синой (Авиценной), автором сочинения «Канон врачебной науки» (~980-1037.
Авиценна (980–1037), в книге «Каноне врачебной науки» описал более 800 различных лекарств. В том числе и применяемых при отравлениях, благо на Востоке этот способ сведения счётов был весьма распространен. «Канон» содержит немало рекомендаций по лечению конкретных отравлений. Так, весьма разумным с точки зрения токсикологии является совет использовать молоко и масло при отравлении солями. Впрочем, Авиценна описывал и применение митридатизма, когда наложниц длительно и регулярно поили соком аконита (смертельно опасным), начиная с мизерных доз и заканчивая смертельными. В дальнейшем этих женщин использовали для устранения неугодных – такая наложница с легкостью могла разделить бокал вина с ничего не подозревающей жертвой. Доза яда, содержавшаяся в бокале, была ничтожна для наложницы, но губительна для любого другого человека. Рассказывали также о женщинах, которые могли убить мужчину одним поцелуем.
Проходят столетия, и мало что меняется в лечении отравлений. Труд арабского врача Маймонида (1135-1204) «Лечение отравлений», базируется на создании сложных по составу противоядий териаков, состоящих из минеральных и растительных составляющих.
Сложный териак, из 70 ингредиентов, создал критянин Андромах, врач Нерона. Особым уважением до XVII в. пользовался териак Митридата, в течение столетий, считавшийся панацеей от всех отравлений. Он состоял из 50 различных ингредиентов. По германской фармакопее 1535 г., в териак входили 12 веществ: растительные составляющие, сернистое железо, медь и др. Во французской фармакопее XVI-XVII вв. в териак входил 71 ингредиент. В 1788 г. он был из фармакопеи исключен и перешел в область легенд.
Безоар – антидот. В Европе вплоть до эпохи Возрождения медики в основном занимались тем, что продвигали взгляды античных авторов. Упорно поддерживалась вера в единый механизм действия всех ядов и в универсальный антидот «от всего». Долгое время таким противоядием считался талисман – безоар. Это – блестящий зеленовато-черный камень из желудка жвачных животных. Заглатываемый ими камешек, пучок волос или другие неперевариваемые предметы в желудке обрастали холестерином, холевой кислотой, фосфорнокислыми солями – превращались в камень, типичный для желчнокаменной болезни. Ценился такой камень на вес золота. Безоар был у английской королевы Елизаветы I (1533-1603). В начале XIX в., персидский шах прислал безоар Наполеону, но он велел бросить камень в огонь.
Новые соображения о свойствах безоара высказал в наше время биохимик США Эндрю Бенсон (Химия и жизнь, 1980, №3, с. 27). Он считает, что в камне действительно имеются два механизма обезвреживания соединений мышьяка. Между фосфорнокислыми солями камня и арсенатами (соединениями трехвалентного мышьяка) происходит реакция обмена: мышьяк поступает в камень, а фосфор в раствор. Арсениты (соединения пятивалентного мышьяка) связываются в нетоксичный комплекс с гидролизованным кератином, образованным в камне из белка волос.
В средние века, из-за боязни отравлений, появились еще «креденцы» (латин. Credere – доверять). Креденц входил в сервировку стола. Этой крышкой покрывали пищу и питье, после чего повар снимал пробу с подаваемых блюд. Внутри этой дорогой крышки находился рог сказочного животного «единорога», который якобы не переносил ядов. В их присутствии он «потел». Крымский хан Менгли-Гирей прислал Ивану III перстень с частицей рога диковинного зверя из «Индустанской земли». Трудно сказать, откуда пошли рассказы об «единороге», возможно, что от Марко Поло, превратившего зондского носорога в мифического единорога?
С 1800 года в клинической практике стали применять карбонат кальция (мел) и гидрокарбонат натрия (соду) при отравлении кислотами. С 1806 г. – глауберову соль и сульфат магния для осаждения чрезвычайно ядовитых растворимых солей бария. В опытах на животных выяснилась эффективность органических кислот и йода против алкалоидов, сульфида железа против солей тяжелых металлов, гидрата закиси железа против мышьяка. Проводились попытки найти универсальное противоядие, способное инактивировать одномоментно множество ядов. И можно сказать, что в определенном смысле эта затея удалась, когда на токсикологической сцене появился древесный уголь.
Уголь. В XV веке уже было известно, что уголь способен обесцвечивать окрашенные растворы. Но это свойство было вновь открыто лишь 300 лет спустя. Первые упоминания об угле как антидоте относятся к 1813 году. Но лишь в 1846 году в опытах на животных была доказана значимость угля: морских свинок, кроликов и собак он защищал от отравлений стрихнином, аконитином и синильной кислотой. Впрочем, настоящий угольный бум начался с 1910 г., когда уголь научились активировать. Название произошло от его пористости и, следовательно, увеличенной, активированной способности поглощать вещества. Такая структура получается при пропускании воздуха или водяного пара через раскаленный уголь. Разработанные методы оценки и стандартизации активированных углей дали толчок к созданию целого ряда углесодержащих адсорбентов.
В начале XIX века появились первые противоядия, иногда не потерявшие своего значения и поныне. Самой простой была реакция, дающая с ядовитым соединением нерастворимую форму, которая уменьшает всасывание яда в кровь из желудочно-кишечного тракта.
Например, при реакции соединений ртути (сулемы) с сероводородом образуется нерастворимый и нетоксичный сульфид. Но сероводородная вода неустойчива и требует специального приготовления. В настоящее время используется antidotummetallorum, в котором сероводородная вода изготавливается по способу Стрижевского, придающему ей стойкость. Алкалоиды с таннином дают нерастворимые таннаты, и в современный антидот добавляют таннин. Окисленная форма соединения часто теряет свою токсичность. При отравлении некоторыми алкалоидами применяют раствор марганцевокислого калия – сильного окислителя. Введение в желудок активированного угля приводит к сорбции ряда неорганических ядов на угле. Названные противоядия могут принести пользу, только если они применяются вскоре после отравления, пока яд еще не успел всосаться в кровь. Современная токсикология создает антидоты, действие которых было бы эффективно и когда яд циркулирует в крови и поступает в ткани.
До XX века врачи работали с теми антидотами, которые были эффективны до всасывания яда в кровь и которые обезвреживали его в ЖКТ (желудочно-кишечном тракте). Если яд попадал в кровь и связывался со специфичными рецепторами, все средства борьбы с отравлениями считались бессильными.
Но химия продолжала развиваться. В ее арсенале появились эффективные боевые газы, фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ). Токсикологии пришлось срочно подтягиваться и искать меры противодействия. Так в 1960-х годах исследователи пришли к атропину. Первоначально изучалось действие атропина при отравлении. Клиническая картина отравления ядом мухомора (мускарином) – слюно- и потоотделение, рвота, брадикардия, сужение зрачков, коллапс, нарушения дыхания, отек легких и смерть аналогична отравлению ФОВ. Атропин устраняет все эти явления. Немецким исследователям Шмидебергу и Коппе удалось установить, что атропин, через промежуточное звено, блокирует рецепторы, которые активирует яд. Так, яд и эффективно действующий антидот не вступают в непосредственный контакт. Это открытие стало мощным толчком к изучению сущности функционального антагонизма. Большинство применяемых в настоящее время противоядий действуют именно по этому принципу.
Антидот солям тяжелых металлов. И еще один антидот обязан своим появлением боевой химии. В ~1920 г. американский химик Уинфорд Ли Льюис (1878–1943) синтезировал хлорвинилдихлорарсин, органическое вещество, содержащее мышьяк (арсеноорганика). Его испытания показали необычайную эффективность отравляющего вещества (ОВ) кожно-нарывного действия. Люизит токсичен для человека при любых формах воздействия, способен проникать через защитные костюмы и противогаз; смертелен при попадании внутрь 5–10 мг/1кг массы тела.
Аналогичные работы велись в Германии, Великобритании, Японии, СССР. Ученым удалось раскрыть механизм действия люизита, что стало залогом успеха. Выяснилось, что этот яд тормозит углеводный обмен. Британские ученые Р.Питерс, Л.Стоукен и Р.Томсон предположили, что люизиту можно предложить «подсадную утку», чтобы яд связывался с подставной молекулой, не повредив организму. Они взяли трехатомный жирный спирт глицерин и вместо двух расположенных рядом гидроксильных групп (-ОН) ввели две тиоловые (-SH). (Тиоловые вещества – это производные ртути, свинца, кадмия, мышьяка).
Синтезированный 2,3-димеркаптопропанол получил название британского антилюизита (БАЛ). Сообщение об этом антидоте было опубликовано в 1946 г. в журнале Nature. Британский люизит (БАЛ) оказался не только подставным веществом, но и настоящим лекарством, полноценным антидотом. Его недостатком является то, что БАЛ обладал очень узким «терапевтическим окном». Его лечебная доза – сотые доли грамма, а токсическая – десятые, то есть при тяжелых отравлениях его использовать нельзя. Во-вторых, БАЛ плохо растворяется в воде, его введение возможно лишь в масляных растворах, что затрудняет всасывание в кровь и замедляет лечебное действие.
Решение было найдено в 1950 гг. токсикологами СССР – А.И. Черкеса и В.Е. Петрунькина. Ими был синтезирован и успешно испытан модифицированный БАЛ – 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия – унитиол. Препарат получился более активным, лучше и быстрее проникал в кровь, обладал меньшими побочными явлениями. Но передозировка или повышенная чувствительность вызывала у пациентов головную боль, снижение давления и появление зудящей сыпи, из организма выводились жизненно необходимые микроэлементы – медь и марганец.
Унитиол оказался эффективным антидотом против всех тиоловых ядов, к которым относятся соли тяжелых металлов. Рост промышленного производства привел к тому, что с ртутью, мышьяком, свинцом, кадмием и сурьмой с каждым годом контактировало все большее число людей. И росло число отравлений ими.
В 1945 г. в Англии в лаборатории Питерса был синтезирован 2,3 – британский антилюизит (БАЛ). Этот препарат должен был купировать токсичность люизита, использовавшегося в качестве боевого отравляющего вещества в конце I мировой войны. Люизит содержит в своей молекуле мышьяк и, как многие металлы и неметаллы (ртуть, мышьяк, кадмий, хром), входит в группу тиоловых ядов, токсическое действие которых зависит от их влияния на сульфгидрильные (SH-) группы белков и аминокислот. Защитное действие антидота объясняется тем, что его сульфгидрильные группы конкурируют с биологическими и вместо комплекса «яд-рецептор» образуется комплекс «яд-антидот», который постепенно выводится из организма через почки и желудочно-кишечный тракт. На этом же принципе основано действие отечественных защитных препаратов: унитиола и димеркаптоянтарной кислоты (сукцимера).
Сформировалась ещё одна важная точка зрения: яд необходимо как можно быстрее вывести из организма. Стали высоко цениться рвотные, мочегонные, слабительные, пото- и слюногонные лекарства. Этой точки зрения и этих методов детоксикации придерживается и современная токсикология.
Группу современных антидотов при отравлении металлами составляют соединения, образующие с ними растворимые комплексы (хелаты), выводимые из организма с мочой.
Наука, изучающая действие ядов, называется токсикологией. Токсикология изучает физические и химические свойства ядов, механизмы их действия на живые организмы, признаки и картины поражения, изыскивает средства профилактики и лечения отравлений, а также формы и возможности полезного действия ядов. Появляются такие разделы, как токсикология металлов, пестицидов, полимеров, военная токсикология, токсикология замкнутых пространств и др.
С развитием химической науки и технологии стали применять синтетические яды, которые труднее определять. Началось соревнование отравителей и токсикологов: одни искали новые отравляющие вещества, другие-способы их обнаружения и лечения. В XX веке стали использовать сложные химические вещества, газы, радиоактивные вещества. Появились боевые отравляющие вещества (БОВ).