Автор текста – Анисимова Е.С.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не зубрить.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
Параграф № 7:
Регуляция метаболических путей.
Внутриклеточная ауторегуляция.
В организме много последовательностей (цепочек) реакций, в которых продукт предыдущей реакции является субстратом для следующей реакции (своего рода конвейер). Такие последовательности называются метаболическими путями. Если последний продукт метаболического пути идентичен с первым субстратом МП, то МП называют циклом; примеры циклов – цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) и цикл мочевины (оба открыты Кребсом, но когда говорят «Цикл Кребса», то обычно имеют в виду ЦТК). Примеры нециклических МП – гликолиз, липолиз и т.д.
В МП каждая реакция катализируется отдельным ферментом. То есть последовательность из 10 реакций катализируется десятью ферментами. Ферменты одного МП (одной цепочки реакций) называются ферментативной цепью.
Если требуется изменить скорость МП, то нужно изменить активность ферментов МП; при этом нет необходимости изменять скорость всех ферментов МП (всей ферментативной цепочки). Достаточно изменить активность (или количество молекул) отдельных ферментов. Например, если «остановить» (допустим, что путем ингибирования) первый фермент МП, то прекратится первая реакция, это приведет к прекращению образования продукта первой реакции, который был бы и субстратом для второй реакции. В результате прекращается работа всего МП.
Ферменты, за счет регуляции которых регулируется весь МП (то есть регулируемые ферменты), называются ключевыми ферментами МП. Известно три типа ключевых ферментов. Кроме уже названных первых ферментов МП, ключевыми являются ферменты с самой маленькой скоростью (самые медленные). Потому что пока такие ферменты не прокатализируют свои реакции и не образуют продуктов, этих продуктов будет «ждать» весь МП; чем медленнее работает самый медленный фермент, тем медленнее весь МП и наоборот. Поскольку активность самых медленных ферментов определяет скорость всего МП, то их называют лимитирующими (от слова лимит – предел).
Иногда одно и тоже вещество является субстратом для двух (или более) разных ферментов (то есть они превращают субстрат в разные продукты). В такой ситуации возникает разветвление МП (один фермент отправит субстрат по одному пути превращений, а другой – по другому; все закончится образованием разных конечных продуктов МП). При наличии в МП развилки ключевым ферментом может стать не самый первый фермент МП, а один из ферментов, действующих на общий субстрат (то есть один из ферментов на разветвлении). Фермент на разветвлении МП – это третий тип ключевых ферментов.
Часто ключевые ферменты ингибируются конечными продуктами МП (по принципу отрицательной обратной связи): если конечного продукта много, то МП может притормозиться, причем весь, т.к. ни один из промежуточных метаболитов сам по себе клетке не нужен или даже опасен для нее, и целью всех реакций МП является получение конечного продукта. Если в МП нет разветвлений, то конечный продукт «имеет право» ингибировать самый первый фермент. Но если в МП есть разветвление, то конечный продукт не всегда «имеет право» ингибировать первый фермент МП. Т.к. из-за развилки у МП не один, а два конечный продукта. Если бы конечный продукт ингибировал бы самый первый фермент, то не позволил бы образоваться другому конечному продукту. Поэтому один из конечных продуктов МП с разветвлением должен ингибировать не самый первый фермент, а первый фермент после развилки. Примеры из будущих тем. Примеры первых ферментов – цитрат/синтаза в ЦТК, гексо/киназа в гликолизе, триглицерид/липаза в липолизе (активация этого фермента приводит к похудению вследствие расщепления жира; но чрезмерная активация может привести к тошноте…). Примеры лимитирующих ферментов: ФФК в гликолизе, ИЦДГ в ЦТК. Пример ключевого на разветвлении – ГМГ-КоА/редуктаза. (Это не зубрить). ГМГ-КоА может превратиться в два продукта – в мевалонат или в ацетоацетат. Первый путь приведет к холестерину, а второй – к кетоновым телам. Превращение в мевалонат происходит тогда, когда активен фермент этой реакции: ГМГ-КоА/редуктаза. Если эта редуктаза не работает, то ГМГ-КоА не превращается в мевалонат и «достается» другому ферменту – тому, который превращает ГМГ-КоА в ацетоацетат (ГМГ-КоА/лиазе). ГМГ-КоА является примером ключевого фермента на разветвлении МП. В медицине важное значение имеет возможность ингибировать этот фермент, так как его ингибирование позволяет снизить синтез холестерина в самом организме и тем самым задержать развитие атеросклероза и его осложнений (инсульта, инфаркта, патологии сосудов ног).
Внутриклеточная а у т о р е г у л я ц и я , ее виды и значение.
Внутриклеточная ауторегуляция – это регуляция процессов внутри клетки (в том числе химических реакцмй). В значительной степени клетка сама (ауто-) может регулировать свои процессы (с помощью внутриклеточных веществ в качестве регуляторов, обычно аллостерических), то есть имеет место саморегуляция клетки. Наряду с саморегуляцией важна возможность регуляции клетки внеклеточными регуляторами (гормонами) – с целью приспособления процессов в клетке к потребностям всего организма (например, распад жира в адипоцитах происходит для того, чтобы другие клетки получили питательные вещества, жирные кислоты).
Зачем клетке регулировать свои процессы? Благодаря существованию клеточной ауторегуляции в клетке протекают сотни тех реакций, которые нужны в этот момент клетке и с такой скоростью, с какой нужно. И есть возможность остановить одни реакции и «запустить» другие. Все это позволяет клетке производить нужные клетке в этот момент вещества (путем их получения из других веществ при реакциях) и избавляться от ненужных (путем их превращения в другие вещества), то есть поддерживать определенный химический состав.
За счет чего возможна ауторегуляция клетки (регуляция реакций в клетке)? Регуляция скорости (и самого наличия) определенных реакций в клетке возможна за счет возможности регулировать 1) работу ферментов и 2) доступность субстратов (в том числе коферментов и макроэргов). (Потому что реакция идет тогда, когда есть ее субстраты и когда есть активный фермент этой реакции). Можно считать, что регуляция ферментов – это одна группа механизмов ауторегуляции клетки, а регуляция доступности субстратов – другая.
1. Регуляция ферментов (ферментативной активности). Большинство ферментов катализируют одну или несколько реакций, поэтому, изменяя работу определенного фермента, клетка изменяет скорость определенной реакции. Работа фермента зависит от количества и от активности молекул ферментов, поэтому регулировать нужно количество и активность молекул ферментов. Механизмы регуляции активности отдельных молекул ферментов подробно обсуждались в ответе на вопрос № 6 и читать о них нужно там (5 механизмов: изостерический, аллостерический, белок-белок, химическая модификация и ограниченный протеолиз).
Регуляция количества молекул ферментов в клетке (концентрации молекул фермента), как и всех белков, осуществляется за счет регуляции скорости процессов синтеза молекул ферментов и скорости процессов распада ферментов (протеолиза).
Скорость синтеза можно и увеличить, и уменьшить; ускорение синтеза белка называется И Н Д У К Ц И Й , а замедление синтеза белка называется Р Е П Р Е С С И Е Й . Ускорение и замедление распада белка (протеолиза) мы не обсуждаем.
Понятно, что, если количество молекул фермента нужно увеличить, то нужно распад замедлить, а синтез ускорить (индуцировать). Если нужно уменьшить количество молекул фермента, нужно ускорить распад (протеолиз) и замедлить синтез (репрессировать).
При синтезе белка все начинается с транскрипции – с синтеза РНК на матрице ДНК (гена); впоследствии РНК используется для синтеза ППЦ (то есть для трансляции). Поэтому транскрипция является основным регулируемым процессом при регуляции синтеза белка. Но можно регулировать и трансляцию (и ускорять, и замедлять). Подробнее о регуляции этапов синтеза белка – в другой теме. Регуляция количества молекул ферментов ( К О Н Ц Е Н Т Р А Ц И И ) (одна из двух групп):
[Таблица]
2. Регуляция ДОСТУПНОСТИ субстратов. Клетка отделена от внеклеточной среды мембраной; внутри клетки тоже есть мембраны, разделяющие клетку на отделы. Эти отделы называются компартментами. (Определение: компартмент – это часть клетки, отделенная мембраной; идентично мембранным органеллам). Примеры компартментов: ядро, митохондрии, ЭПС, лизосомы (то есть мембранные органеллы). Большинство веществ клетки гидрофильны и поэтому не способны проходить через гидрофобный слой мембран (гидрофобные способны, но их в клетке мало). Для транспорта определенных гидрофильных веществ через мембрану в мембране существуют специальные белки-транспортеры. Наличие этих белков-транспортеров в мембране и их способность пропускать вещества (то есть проницаемость мембраны) регулируются клеткой так же, как и работа любых других белков, то есть за счет регуляции количества белков и активности белков (см. ранее на примере ферментов). Например, если белок-транспортер определенного вещества (например, глюкозы) есть в мембране и его конформация такова, что он способен транспортировать глюкозу, то глюкоза переходит через мембрану (и наоборот). В результате регуляции белков-транспортеров клетка регулирует транспорт веществ через мембраны и количество молекул в определенных частях клетки. Регуляция [веществ] в определенных компартментах за счет регуляции транспорта веществ через мембрану называется мембранным механизмом клеточной ауторегуляции (или компартментализацией).
Примечание. Ранее было сказано, что клетка получает вещества в результате реакций; кроме этого, клетка получает вещества из внеклеточной среды, если для этого вещества есть белок-транспортер в мембране. И избавляется от веществ не только за счет превращения в другие при реакциях, но и за счет выведения во внеклеточную среду.
(О сопряжении). На доступность вещества для реакции влияет использование этого же вещества в других реакциях. Например, если вещество является субстратом для двух разных ферментов, то каждому из двух ферментов «достанется» меньшее количество молекул субстрата и каждый из ферментов образует меньшее количество продукта, то есть скорости реакций будут снижены. Такая связь между двумя ферментами (и, соответственно, между двумя реакциями) называется конкуренцией или конкурентным сопряжением. При конкуренции реакций ускорение одной реакции приводит к замедлению другой (потому что ускоренная реакция «забрала» много субстрата).
Доступность вещества для реакции может увеличиваться благодаря увеличению концентрации вещества при его образовании в другой реакции. Такая ситуация, при которой продукт одной реакции является субстратом для другой, называется положительным сопряжением, потому что ускорение одной реакции способствует ускорению другой реакции. (Ускорение 1-й реакции способствут ускорению второй потому, что в 1-й реакции образуется субстрат для второй. А ускорение 2-й может способствовать 1-й потому, что снижает [продукта]: 1) если 2-я реакция обратима, то снижение [продукта] сдвигает равновесия вправо, 2) продукт часто тормозит реакцию, поэтому снижение [продукта] снижает ингибирование им.)
Наличие одного и того же метаболита в разных реакциях или метаболических путях связывает их и называется сопряжением. Сопряжение тоже относится к механизмам клеточной ауторегуляции.
[таблица]