Автор текста Анисимова Е.С.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не нужно зубрить.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
ПАРАГРАФ 92:
«РЕЦЕПТОРЫ гормонов и сигнал-трансдукторные системы».
(рецепторология)
См. также п.93-98.
Содержание параграфа:
92. 1. Понятие о сигнал-трансдукторных системах.
92. 2. РЕЦЕПТОРЫ и их биологическая роль.
92. 3. К Л А С С И Ф И К А Ц И Я рецепторов.
92.4. Пути передачи сигнала от рецептора к эффекторному белку,
способы взаимодействия R и ЭБ:
92. 5. К о м п о н е н т ы СТС (учить только после чтения п. 93-94).
92. 6. Биологическое и медицинское З Н А Ч Е Н И Е рецепторов.
92. 7. Агонисты и антагонисты.
92. 8. Сенситизация и десенситизация.
92. 1. Понятие о сигнал-трансдукторных системах.
При действии гормона на клетку
происходит ИЗМЕНЕНИЕ ПРОЦЕССОВ в клетке.
В этом изменении процессов клетки заключается
ОТВЕТ КЛЕТКИ на действие гормона и ЭФФЕКТ ГОРМОНА.
Процессы осуществляются белками,
поэтому для изменения процессов нужно изменить активность тех белков, которыми эти процессы осуществляются.
Белки, изменение активности которых приводит к эффекту гормона,
называются эффекторными белками.
Бывает так, что гормон действует на эффекторный белок не непосредственно,
а через ряд промежуточных белков,
передающих сигнал (команду) от гормона к эффекторному белку –
эти белки, участвующие в передаче сигнала, можно считать тоже эффекторными (т.к. они необходимы для эффекта гормона),
а последний эффекторный белок, которому передается сигнал, можно называть конечным эффекторным белком (КЭБ).
Кроме белков, в передаче сигнала иногда участвуют низкомолекулярные вещества –
их называют ВТОРЫМИ ПОСРЕДНИКАМИ (см. в п. 95-97 цАМФ и др.).
Белки никогда вторыми посредниками не считаются по определению.
Совокупность веществ, участвующих в передаче сигнала
от гормона к конечному эффекторному белку (белки и вторые посредники),
называют системами передачи (трансдукции) сигнала:
СИГНАЛ-ТРАНСДУКТОРНЫМИ СИСТЕМАМИ (СТС).
СТС не только передают сигнал – они обычно усиливают сигнал,
в результате чего очень небольшие изменения концентрации гормонов в крови
могут привести к очень значительным изменениям в клетках и организме.
СТС способны усиливать сигнал за счет участия в них ферментов – см. подробнее в п. 95.
При развитии клеточного ответа
активность эффекторных белков изменяется «по цепочке»,
то есть сначала изменяется активность одного белка,
под влиянием первого белка происходит изменение активности второго белка
и т.д. – до конечного эффекторного белка (КЭБ).
Изменение активности КЭБ приводит к изменению процесса,
что считается непосредственно эффектом гормона
и ответом клетки на действие гормона.
92. 2. РЕЦЕПТОРЫ и их биологическая роль.
Действие гормона на клетку всегда начинается
со специфичного связывания с определенным белком.
Этот белок, связывающий гормон, называется РЕЦЕПТОРОМ гормона.
Связывание гормона с рецептором происходит
ПО ПРИНЦИПУ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТИ,
то есть соответствия свойств гормона и рецептора
(форма, размер и заряд рецептора должны
соответствовать форме, размеру и заряду гормона). См. п.58 и 3.
За счет связывания по принципу комплементарности
гормон связывается со строго определенными рецепторами из множества рецепторов клетки.
При этом один и тот же гормон может связываться с несколькими разными
(но определенными) рецепторами,
и связывание с разными рецепторами приводит к разным клеточным ответам
(один и тот же гормон через разные рецепторы оказывает разное действие). Пример в п. 95, п.106, 94.
Взаимодействие гормона и его рецептора является примером взаимодействия лигандов с белками.
Кроме гормонов, с рецепторами клетки могут специфично связываться другие вещества (например, вещества на поверхности других клеток – п.122).
При связывании гормона происходит
изменение конформации рецептора,
изменение конформации рецептора приводит к изменению активности рецептора,
то есть к изменению способности рецептора
передавать сигнал следующему белку СТС (следующему эффекторному белку).
92. 3. К Л А С С И Ф И К А Ц И Я рецепторов.
Рецепторы различаются
1) по типу эффекторных белов,
которым рецепторы передают сигнал (на которые рецепторы действуют),
2) по способу передачи сигнала эфекторым белкам,
3) по последствиям, к которым приводит действие рецепторов на конкретный эффекторный белок и
4) по типу клеточного ответа, возникающего при активации рецептора,
5) по типу гормонов, которые активируют рецепторы
(есть рецепторы адреналина и норадреналина – адренорецепторы, рецепторы дофамина D-рецепторы,
рецепторы ацетилхолина – холинорецепторы и т.д..
Примеры белков СТС (эффекторных белков),
которые могут получать сигнал от рецептора (регулироваться рецептором):
1) ионные каналы,
2) транскрипционные факторы,
3) мембранные G-белки, передающие сигнал ферментам (ФЛ С, АЦ, ФДЭ – см. п. 95-98) или каналам,
4) ферменты (ГЦ, ТК).
92.4. Пути передачи сигнала от рецептора к эффекторному белку,
способы взаимодействия R и ЭБ:
I. Некоторые из эффекторных белков
образуют с рецептором одну молекулу:
одна часть молекулы белка связывается с гормоном
и выполняет функцию рецептора,
а другая часть молекулы является:
или ферментом, или ионным каналом, или транскрипционным фактором.
В этом случае активность эффекторного белка изменяется
в результате изменения конформации рецепторной части белка.
Рецепторы, которые образуют единую молекулу с ионным каналом,
называются канальными рецепторами.
Примеры канальных рецепторов – рецепторы нейромедиаторов – п.94.
Рецепторы, которые образуют единую молекулу с ферментом,
называют ферментными рецепторами
(примеры ферментов, которые образуют единую молекулу с рецептором –
1) это мембранная ГЦ
2) и некоторые тирозинкиназы – те ТК,
который через рецептор получают сигнал от инсулина и ФРК).
Примеры рецепторов, которые образуют одну молекулу с ТФ –
это рецепторы гидрофобных гормонов – п.93.
II. Эффекторные белки могут быть ОТДЕЛЬНЫМИ
от рецепторов молекулами –
такие рецепторы называют рецепторами, СОПРЯЖЕННЫМИ с эффекторным белком
(с ТК, G-белком и т.д.).
В этом случае рецептор связывается с эффекторным белком,
что изменяет конформацию и активность эффекторного белка.
О последствиях влияния рецепторов на эффекторные белки подробно в п. 94-98.
92. 5. К о м п о н е н т ы СТС (учить только после чтения п. 93-94).
Компоненты СТС для быстрых ответов:
ионный канал.
Компоненты СТС для поздних ответов:
ТФ, активируемый гидрофобным гормоном, ТК, протеинкиназы или второй посредник.
Компоненты СТС со вторым посредником цАМФ:
рецептор, G белок, АЦ, цАМФ, ПК А, конечный эффекторный белок.
Компоненты СТС со вторым посредником цГМФ:
рецептор, мембранная ГЦ (рецептор и мГЦ образуют одну молекулу), цГМФ, ПК G, КЭБ;
или (для растворимой ГЦ):
рецептор, СТС с ферментами, вторыми посредниками и ПК, NO-синтаза, NO-радикал, рГЦ, цГМФ, ПК G, КЭБ.
Компоненты СТС со вторым посредником ИФ3 и Са++:
1) рецептор, Gq белок, ФЛ С, ИФ3, Са++, кальмодулин, КМ-ПК, КЭБ; или:
2) рецептор, ТК (ТК может быть одной молекулой с рецептором или разными молекулами), ФЛ С, Са++, кальмодулин, КМ-ПК, КЭБ.
Компоненты СТС со вторым посредником ДАГ:
1) рецептор, Gq белок, ФЛ С, ДАГ, ПК С, КЭБ; или
2) рецептор, ТК (ТК может быть одной молекулой с рецептором или разными молекулами), ФЛ С, ДАГ, ПК С, КЭБ.
Компоненты СТС со вторым посредником ФИФ3:
1-й вариант: рецептор, Gq белок, киназа ФИФ2, ФИФ3, каскад ПК, КЭБ;
2-й вариант: рецептор, ТК (ТК может быть одной молекулой с рецептором или разными молекулами), киназа ФИФ2, ФИФ3, каскад ПК, КЭБ.
Компоненты СТС с G-белком Ras:
рецептор, ТК (ТК может быть одной молекулой с рецептором или разными), Ras, каскад ПК, КЭБ (ТФ).
92. 6. Биологическое и медицинское З Н А Ч Е Н И Е рецепторов.
Рецепторы являются белками, поэтому:
1) активность рецепторов бывает повышенной и пониженной,
и это может привести к заболеваниям,
2) активность рецепторов можно скорректировать
применением лигандов рецепторов, в т.ч. для предотвращения последствий избытка и дефицита гормона,
3) чувствительность клетки к гормону может изменяться
за счет изменения количества рецепторов за счет ; и ; их синтеза,
4) причина ядовитости некоторых ядов в том, что
эти яды действуют на рецепторы: активируют их или блокируют.
При отсутствии или низкой активности рецепторов:
(или других белков СТС)
возникают симптомы, как при дефиците гормона (как при гипогормонозе).
Состояние, похожее на состояние при гипогормонозе,
но обусловленные отсутствием не гормона, а рецепторов гормона,
называют иногда псевдо/гипогормонозом.
Пример: отсутствие нормальных рецепторов лептина
приводит к ожирению, бесплодию, снижает действие инсулина на ткани – п.99 и 44.3.
Причиной отсутствия рецепторов
или низкой активности рецепторов могут быть мутации генов,
кодирующих рецепторы; при этом:
1) мутации могут быть переданы от родителей
(наследственный дефицит рецепторов),
2) а могут возникнуть при жизни индивида вследствие курения, облучения или действия других мутагенов
(то есть мутации быть приобретенными и при этом могут передаваться потомкам индивида, если мутации произошли и в половых клетках;
если появление потомков возможно).
Кроме мутаций, причинами низкой активности или дефицита рецепторов могут быть:
1) изменение конформации рецепторов
при связывании с рецепторами химических веществ:
экзогенных (блокаторов) или эндогенных (модуляторов),
2) снижение (репрессия) синтеза рецепторов клеткой,
в том числе по причине избытка гормона или агонистов (см. десенситизацию).
Коррекция сниженной активности рецепторов.
Поскольку рецепторы являются белками,
то можно найти вещества (лиганды рецепторов),
которые при связывании с рецептором
изменят его конформацию так, что
активность рецептора повысится, то есть:
при сниженной активности рецепторов нужно применять агонисты рецепторов.
При повышенной активности рецепторов
(или других белков СТС) возникают симптомы, как при избытке гормона (как при гипергормонозе).
Состояние, похожее на состояние при гипергормонозе,
но обусловленные не избытком гормона,
а повышенной активностью рецепторов гормона,
можно называть псевдо/гипергормонозом.
Пример:
повышенная активность рецепторов ФРК может привести
к образованию опухоли (см. онкобелки),
а повышение активности рецепторов дофамина (D2) связывают с возникновением шизофрении.
Причинами повышенной активности рецепторов могут быть:
1) мутации генов, кодирующих рецепторы (см. конститутивные рецепторы);
кроме мутаций, причинами повышенной активности рецепторов могут быть:
2) изменение конформации рецепторов при связывании с рецепторами химических веществ: экзогенных или эндогенных (модуляторов),
3) увеличение (индукция) синтеза рецепторов клеткой,
4) связывание с рецепторами антител, которые активируют рецепторы.
Например, есть антитела к рецепторами ТТГ, которые приводят к симптомам гипертиреоза.
Коррекция избыточной активности рецепторов.
Поскольку рецепторы являются белками,
то можно найти вещества (лиганды рецепторов),
которые при связывании с рецептором
изменят его конформацию так, что
активность рецептора снизится,
то есть при повышенной активности рецепторов нужно применять блокаторы рецепторов.
Рецепторы, активные без гормона, называются КОНСТИТУТИВНЫМИ.
92. 7. Агонисты и антагонисты.
Кроме гормонов, существуют другие вещества,
которые способны специфично связываться с рецепторами гормонами –
эти вещества называют лигандами рецепторов.
Связывание лигандов и рецепторами приводит
к изменению конформации рецепторов
и изменению активности рецепторов.
Лиганды, которые активируют рецепторы,
то есть оказывают действие, аналогичное действию гормона,
называются АГОНИСТАМИ.
Если связывание лиганда с рецептором не приводит к активации рецептора
и к возникновению такого эффекта, как при связывании с гормоном,
то лиганд называют АНТАГОНИСТОМ ИЛИ БЛОКАТОРОМ.
(Блокаторы связываясь с рецепторами гормонов, не дают гормонам связаться с рецепторами, то есть блокируют действие гормонов.)
Применение агонистов и антагонистов в медицине.
Агонисты применяют в медицине при дефиците гормонов.
Пример – агонисты ГКС применяют при лечении воспалительных заболеваний,
при этом агонисты ГКС действуют более сильно и длительно, чем ГКС,
и не приводят к некоторым побочным эффектам ГКС.
Антагонисты (блокаторы рецепторов) применяют в медицине
при избытке гормонов и для снижения нежелательных эффектов гормонов.
Например, блокаторы рецепторов ангиотензина (п.112)
не позволяют ангиотензину повышать артериальное давление,
и поэтому применяются для снижения давления.
Блокаторы Н1-рецепторов гистамина применяются для снижения аллергии (антигистаминные).
92. 8. Сенситизация и десенситизация.
Избыточное и недостаточное действие гормонов на клетки
приводит к возникновению патологии (см. эндокринные заболевания).
Поэтому клетки «стремятся» скомпенсировать изменение интенсивности гормонального сигнала:
при избытке гормона (обычно из-за гиперфункции желез)
или агониста (при приеме в качестве лекарства), антител
клетки снижают свою чувствительность к ним.
При дефиците гормона (обычно из-за гипофункции желез)
или при применении блокаторов
клетки увеличивают свою чувствительность.
(Причиной дефицита нейрогормона может быть повреждение нерва (денервация),
по которому должен передаваться сигнал секретировать гормон.)
Увеличение чувствительности (сенситивности)
называется СЕНСИТИЗАЦИЕЙ,
снижение чувствительности называется ДЕСЕНСИТИЗАЦИЕЙ.
Изменение чувствительности происходит
за счет изменения количества рецепторов и/или их чувствительности (конформации).
Сенситизация возникает за счет
увеличения числа или чувствительности (активности) рецепторов.
А десенситизация –
за счет снижения числа или чувствительности рецепторов.
Изменение числа рецепторов происходит
за счет изменения синтеза рецепторов.
(И, возможно, за счет изменения распада рецепторов).
Увеличение синтеза рецепторов (как и других белков) называется индукцией,
а снижение синтеза – репрессией. (см. п.7, 85).
Некоторые наркотики являются агонистами рецепторов эндорфинов («гормонов счастья»),
то есть активаторами этих рецепторов;
прием наркотиков приводит к снижению количества рецепторов эндорфинов –
к десенситизации.
Яд кураре (который наносится на стрелы некоторыми охотниками) является ядом потому, что блокирует N-рецепторы ацетилхолина (п.94):
ацетилхолин не может дать мышцам команду сокращаться,
возникает паралич (в т.ч. дыхательной мускулатуры), наступает смерть.
Стрихнин повреждает рецепторы глицина
(ингибиторного медиатора головного мозга) – п.94
Столбнячный токсин повреждает рецепторы ГАМК
(ингибиторного медиатора головного мозга), поэтому возникают судороги и может наступить смерть – п.94