Автор текста Анисимова Е.С. Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не учить, но читать.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
ПАРАГРАФ 98:
«Тирозинкиназы и белок Ras. Передача сигналов в ядро».
Содержание параграфа:
1. Белок Ras участвует в:
2. Т И Р О З И Н К И Н А З Ы (ТК)
Последствия фосфорилирования белков тирозинкиназами:
Виды тирозинкиназ и регуляция ТК.
3. Передача сигнала в ядро.
4. Онкобелки. – см. п.87.
5. Гены, кодирующие онкобелки.
1. Белок Ras участвует в:
1) в передаче сигналов гормонов (или других) в ядро,
2) в регуляции синтеза мРНК, белков,
3) в регуляции деления клеток и т.д..
Ras является представителем так называемых малых G-белков
(то есть белков, в регуляции которых участвует ГТФ).
Как называются белки, которые регулируют активность белка Ras?
Активность белка Ras регулируется тирозин/киназами,
а активность ТК регулируется гормонами – см. далее.
Белок Ras регулирует
каскад ПК, передающих сигнал в ядро
(Ras регулирует активность первой ПК каскада,
эта первая ПК фосфорилирует вторую ПК каскада и изменяет ее активность и т.д.,
последняя ПК каскада фосфорилирует транскрипционный фактор (ТФ),
изменяя его активность, то есть
способность ТФ влиять на транскрипцию определенных генов, синтез мРНК и белков).
Активность белка Ras обычно способствует ДЕЛЕНИЮ КЛЕТОК,
поэтому недостаточная активность белка Ras
может быть причиной снижения пролиферативных процессов,
а избыточная активность Ras
может привести к опухолевым процессам (поэтому Ras относится к онкобелкам – см. далее).
Причинами недостаточной или избыточной активности Ras могут быть:
1) мутации его гена,
2) нарушение регуляции белка Ras тирозинкиназами,
3) влияние на активность Ras химических веществ и т.д.
2. Т И Р О З И Н К И Н А З Ы (ТК)
– это ферменты, которые катализируют присоединение фосфата к белкам
«по ОН группам» радикалов тирозина
(то есть фосфат присоединяется к атому кислорода ОН групп, «вытесняя» атом Н).
Источником фосфата является АТФ, превращающийся после отдачи фосфата в АДФ.
ТК фосфорилируют (субстраты тирозинкиназ):
1) фосфолипазу С (п.97),
2) киназу ФИФ2,
3) некоторые транскрипционные факторы,
4) белок Ras.
Перечисленные белки являются субстратами ТК.
Последствия фосфорилирования белков тирозинкиназами:
1) изменение активности ФЛ С приводит
к изменению скорости синтеза
и концентраций ИФ3 и ДАГ
(изменение синтеза ИФ3 приводит к изменению [Ca++]),
2) изменение активности киназы ФИФ2 приводит к изменению концентрации ФИФ3,
3) изменение активности ТФ приводит к изменению транскрипции генов и [мРНК],
4) изменение активности белка Ras приводит к изменению его влияния на каскад ПК.
Последствия активации ТК и фосфорилирования ими белков (субстраты ТК)
Белки, фосфорилированные тирозинкиназами Последствия изменения активности белка Какие ПК изменяются
1. Фосфолипаза С Изменение концентраций
посредников ИФ3, Са++, ДАГ Изменение
КМ-ПК, ПК С
2. Киназа Ф И Ф 2 Изменение [ФИФ3] Изменение
каскада ПК
3. Транскрипционные факторы Изменение влияния на транскрипцию генов Изменение [РНК],
синтеза белков
4. R a s Изменение влияния
на каскад ПК См. выше
Виды тирозинкиназ и регуляция ТК.
Активность ТК регулируется рецепторами гормонов.
Известно два типа ТК. –
1-й тип ТК:
есть ТК, которые образуют с рецептором единую молекулу
(является частью той же молекулы, частью которой является рецептор):
одна часть молекулы является рецептором
(находится на внешней поверхности мембраны (ЦПМ), связывается с гормоном),
а другая часть молекулы способна катализировать
фосфорилирование по тирозилу, то есть является тирозинкиназой.
При связывании гормона с рецептором происходит
изменение его конформации,
в том числе изменяется конформация и активность той части молекулы белка,
которая является ТК.
Такие рецепторы называются ферментными (см. также ГЦ в п.96).
Примеры гормонов, которые связываются с такими рецепторами:
инсулин, ФРК (см. п. 102 м 101).
2 – другой тип ТК:
молекула ТК является «самостоятельной»,
то есть не образует с рецептором единую молекулу.
Такие ТК регулируются рецепторами, регулируемых такими гормонами, как:
СТГ, лептин, цитокины.
G-белки не участвуют в передаче сигнала от рецептора к ТК.
В и д ы т и р о з и н к и н а з и их активация.
1. Образует с рецептором
единую молекулу или нет ТК и R – единая молекула ТК и R – самостоятельные молекулы
2. ТК является самостоятельной
молекулой или нет Нет самостоятельная
3. Какие гормоны действуют
на рецептор, регулирующий ТК И н с у л и н ,
Ф Р К С Т Г , л е п т и н , цитокины
3. Передача сигнала в ядро.
Основным регулируемым процессом ядра является
транскрипция определённых генов,
то есть синтез РНК, от чего в итоге зависит набор белков клетки, спектр процессов клетки, её свойства и функции (п.84).
Синтез РНК и белка протекает за часы или сутки,
поэтому изменение [РНК] и [белков] относится к поздним ответам клетки и поздним эффектам гормонов (их же называют геномными).
Основными регуляторами транскрипции являются ТФ
(транскрипционные факторы).
Активность ТФ регулируется разными способами:
1) активность ТФ может измениться при связывании с ними гидрофобных гормонов
(при этом участок ТФ, с которым связывается гормон, выполняет функцию рецептора),
2) активность ТФ может измениться при их фосфорилировании под действием протеинкиназ,
в том числе тирозинкиназ.
Активность ТК регулируется гормонами (см. выше),
активность многих ПК регулируется вторыми посредниками и белком Ras,
активность и наличие которых, в свою очередь,
зависит от действия на клетку гормонов или других сигналов –
например, веществ на поверхности других клеток – п.122.
Таким образом, транскрипция может регулироваться гормонами
и другими внеклеточными сигналами,
передаваемыми в ядро разными способами.
ТФ являются основным объектом регуляции каскадов ПК,
регулируемых ФИФ3 и Ras,
но ПК, регулируемые другими посредниками (Са++, цАМФ, ДАГ),
тоже могут фосфорилировать ТФ.
ТФ могут находиться в ядре и вне ядра (в гиалоплазме).
Для регуляции транскрипции ТК поступают внутрь ядра.
Те ТФ, которые всегда находятся в ядре, называются резидентными ТФ.
4. Онкобелки. – см. п.87.
Белки, передающие сигнал в ядро, участвуют в:
1) в регуляции деления клетки,
2) апоптоза,
3) дифференцировки
4) и других важных процессов.
Нарушение регуляции этих процессов может привести
к появлению опухолевых клеток,
поэтому все белки, передающие сигнал в ядро, относят к онкобелкам.
Причинами чрезмерной активности онкобелков могут быть:
1) мутации кодирующих их генов
(поэтому мутагены часто оказываются и канцерогенами),
2) активация онкобелков химическими веществами,
3) активация онкобелков гормонами, рецепторами и другими веществами СТС.
Но в норме, при нормальной активности
онкобелки необходимы:
например, онкобелки, стимулирующие деление клетки,
необходимы для заживления, для регенерации кожи и слизистой ЖКТ и т.д. –
см. пролиферативные процессы в п.35 и п.84).
Примеры белков, которые передают сигнал в ядро
(то есть являются онкобелками) уже назывались, это –
1) гидрофобные гормоны,
2) инсулин,
3) ФРК,
4) СТГ,
5) рецепторы перечисленных гормонов,
6) Тирозинкиназы,
7) Ras,
8) протеинкиназы,
9) ТФ.
5. Гены, кодирующие онкобелки.
Гены, которые кодируют нормальные онкобелки,
называются протоонкогенами.
Мутация протоонкогена может превратить его в ген,
кодирующий чрезмерно активный онкобелок,
который может стимулировать чрезмерно быстрое деление клетки,
то есть сделает клетку опухолевой.
Ген, кодирующий такой онкобелок, называется онкогеном.
Мутация протоонкогена может привести
и к появлению неактивных онкобелков –
в этом случае последствием мутации будет снижение заживления и т.д.
Онкобелки, кодируемые антионкогенами.
Гены, который кодируют такие онкобелки, как белки, участвующие в апоптозе
(например, р53), называются антионкогенами,
т.к. апоптоз препятствует опухолевому росту.
Мутации антионкогенов могли бы привести
к появлению неактивных белков апоптоза,
что не позволило бы клетке с появившимся онкогеном
запустить апоптоз и уничтожить себя.
ТК и Ras как онкобелки.
Считается, что 80% онкологических заболеваний
связано с чрезмерной активностью Ras и ТК.
Снижение активности Ras и ТК (ингибиторами)
позволяет замедлить развитие онкологических заболеваний.
Этот принцип лечения (ингибирование Ras и ТК) относится к биологической терапии
(принципы лучевой и химиотерапии другие;
например, химиотерапия часто направлена на снижение деления клеток).
Рецепторы, активные без связывания гормона,
называются постоянно активными или конститутивными.
(По сути это нерегулируемые белки).
Если через эти рецепторы должна была передаваться команда «делиться», то такой рецептор является онкобелком.
Причина появления конститутивного рецептора – мутация кодирующего его гена.