Автор текста – Анисимова Елена Сергеевна.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив НЕ НУЖНО зубрить.
Замечания и отзывы можно прислать по электронной почте.
https://vk.com/bch_5
Параграф 101. См. п. 99, 98, 87.
«Факторы роста клеток и цитокины.
Виды и механизмы действия, биологическое и медицинское значение.»
Рассказать о биологическом значении ФРК – это сказать, зачем нужны ФРК, какие функции ФРК выполняют в организме.
Рассказать о медицинском значении ФРК – это сказать, какие нарушения возникают при избыточном или недостаточном влиянии ФРК (значение ФРК для патогенеза),
а также – рассказать о том, как ФРК или блокаторы их рецепторов применяются в медицине в настоящее время для лечения заболеваний или могут применяться в будущем.
Какие железы вырабатывают ФРК?
ФРК вырабатываются МНОГИМИ КЛЕТКАМИ организма.
На какие клетки-мишени действуют ФРК?
Разные ФРК действуют на большинство клеток организма: на сосуды, нервы, эпителий и т.д..
При этом ФРК, секретированные одними клетками, обычно влияют на соседние клетки,
к которым диффундируют в межклеточной среде,
или на ту же клетку, которая их секретировала,
поэтому ФРК считаются местными гормонами,
действующими паракринно и аутокринно – п.99.
Так как ФРК являются белково-пептидными гормонами, то:
1) они синтезируются клетками так же, как и другие белки – из аминокислот на рибосомах шероховатого ЭПР, а затем секретируются – п.99,
2) все они или их белки-предшественники кодируются генами,
поэтому мутации в генах, кодирующих ФРК, могут привести к недостаточной или чрезмерной активности ФРК и развитию заболеваний.
Инсулин и СТГ похожи на ФРК тем, что тоже стимулируют рост клеток и их деление, но к ФРК они не относятся, вырабатываются эндокринными железами, транспортируются с током крови.
101. 1. Определения.
Биологическое значение ФРК и ЦК.
Факторами роста клеток (сокращённо – ФРК) называют белково-пептидные ГОРМОНЫ, которые регулируют такие процессы, как:
1) РОСТ клеток (как ясно из названия),
2) ДЕЛЕНИЕ клеток (пролиферацию),
3) ДИФФЕРЕНЦИАЦИЮ (дифференцировку) клеток,
4) АПОПТОЗ,
5) кроме того, многие ФРК поддерживают ВИТАЛЬНОСТЬ клеток.
Вита – это жизнь, витальность – это «жизненность» клеток: эта поддержка витальности клеток ФРК проявляется в том, что без поддерживающего влияния ФРК (например, при блокаде рецепторов ФРК) клетки могут погибать.
Говоря упрощённо, ФРК регулируют рождение клеток, их жизнь и смерть. От ФРК зависит – сколько будет клеток и какие это будут клетки.
Таковы функции ФРК. Из списка функций ФРК ясно, что ФРК принимают участие:
1) в регуляции деления и дифференцировки клеток во время ЭМБРИОГЕНЕЗА, в процессах формирования тканей и органов (органогенеза), а у взрослых:
2) в регуляции КРОВЕТВОРЕНИЯ,
3) в регуляции ЗАЖИВЛЕНИЯ при травмах,
4) в РЕГЕНЕРАЦИИ эпителиальных тканей (эпидермис, слизистая ЖКТ и т.д.),
Таково биологическое значение ФРК.
ЦИТОКИНАМИ
называют те ФРК, которые влияют на лейкоциты. И, следовательно, цитокины влияют на иммунитет, на опухолевые и аутоиммунные процессы.
101. 2. Виды ФРК, классификация ФРК.
Известны ФРК, которые влияют (по известным на сегодня данным) на один вид клеток – такие ФРК называют специализированными ФРК.
Известны ФРК, которые влияют на разные типы клеток – такие ФРК называют ФРК широкого действия.
Названия многих ФРК даны по типу клеток, на которые ФРК влияют; например – фактор роста эпидермиса влияет на клетки эпидермиса, фактор роста нервов влияет на рост нервов.
Эти названия не означают, что фактор роста эпидермиса влияет только на эпидермис и не влияет на другие.
Примеры ФРК широкого действия:
1) Фактор роста эпидермиса = эпидермальный фактор роста,
2) Фактор роста тромбоцитов = тромбоцитарный фактор роста = ТФР,
Примеры ФРК узкого действия:
1) Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР),
2) колонийстимулирующий фактор роста = КСФР,
3) Фактор роста нервов = ФРН,
4) Нейротрофины.
Группы цитокинов:
1) Регуляторы воспаления,
2) Регуляторы естественного воспаления,
3) Циркулирующие цитокины,
4) Гематопоэтические факторы,
5) Регуляторы лимфоцитов.
6) Хемокины, хемокиновые рецепторы п.86
101. 3. Механизм действия ФРК – см.п.98.
ФРК и цитокины (как и СТГ с инсулином) связываются с рецепторами, которые активируют ТИРОЗИНКИНАЗУ (п.98).
Рецепторы ФРК находятся во внешних мембранах клеток, как и у всех гидрофильных гормонов (п.92):
часть белковой молекулы, которая обращена «наружу» (во внеклеточное пространство), выполняет функции рецептора, то есть связывает ФРК,
а часть белковой молекулы, которая обращена «внутрь» (во внутриклеточное пространство), катализирует присоединение фосфата к белкам, к остаткам тирозина, то есть является ферментом тирозинкиназой.
Таким образом, рецепторы ФРК образуют с тирозинкиназой единую молекулу.
При связывании ФРК с рецепторами происходит изменение конформации молекулы белка, что приводит к изменению конформации активности тирозинкиназы.
Рецепторы цитокинов похожи на рецепторы ФРК, но есть отличие: молекула тирозинкиназы является отдельной от рецептора, самостоятельной белковой молекулой.
Рецепторы цитокинов находятся во внешних мембранах клеток, как и у всех гидрофильных гормонов (п.92). Рецепторные участки молекул белка находятся на внешней поверхности мембран, связывают молекулы цитокинов.
При связывании молекулы цитокина со своим рецептором происходит изменение конформации молекулы рецептора,
после чего эта молекула рецептора связывается с отдельной белковой молекулой тирозинкиназы, что приводит к изменению конформации и активности тирозинкиназы.
Активация тирозинкиназ приводит к тому, что они фосфорилируют ряд белков, в том числе:
1) белок Ras,
2) киназу ФИФ2, превращающую ФИФ2 в ФИФ3,
3) фосфолипазу С (п.97),
4) транскрипционные факторы.
Всё это приводит к изменению активности белков, которые регулируют деление и рост клеток, дифференцировку клеток,
В том числе к изменению активности ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ – белков, которые регулируют транскрипцию определенных генов.
Чрезмерная или недостаточная активность самих ФРК и белков их СТС может привести к опухолевым процессам. Поэтому ФРК и белки их СТС относятся к онкобелкам – п.98 и 87.
101. 4. Медицинское значение ФРК.
ФРК имеют отношение к развитию ряда болезней и их лечению. –
Чрезмерная или недостаточная активность самих ФРК, а также белков их СТС (как и СТГ и белков его СТС) может привести к заболеваниям.
101. 4. 1. Дефицит ФРК.
(Речь идёт о большинстве ФРК – о тех, которые стимулируют деление клеток,
но не о ФНО и других тормозящих деление клеток ФРК.)
Последствия недостаточной активности ФРК:
Недостаточная активность ФРК и других гормонов, способствующих пролиферации, может привести:
- к снижению деления клеток (к снижению пролиферативных процессов)
- и к усилению апоптоза, и в результате:
1) к замедлению заживления и
2) развитию дегенеративных процессов,
3) к язвам,
4) к «болезням избыточного апоптоза».
Причинами недостаточной активности ФРК могут быть:
1) недостаточная активность самих ФРК,
2) недостаточная активность белков СТС.
И то, и другое может быть следствием:
1) мутаций в генах, кодирующих ФРК или белки их СТС,
2) присутствия в организме веществ, которые препятствуют работе ФРК:
блокаторов рецепторов ФРК или ингибиторов белков их СТС,
3) нарушения регуляции синтеза ФРК из-за:
дефицита стимуляторов синтеза ФРК или белков их СТС: например, гормонов, которые должны стимулировать синтез ФРК, в том числе эндорфинов,
избытка «тормозов»: гормонов, которые снижают синтез ФРК.
Третье корректируется нормализацией питания: пищи и пищеварения.
Дефицит стимуляторов корректируется устранением дефицита стимуляторов, в том числе поддержанием хорошего настроения (эндорфины).
Лечение, терапия, коррекция болезней, вызванных недостаточной активности ФРК:
Если болезни вызваны дефицитом ФРК, их можно лечить с помощью ФРК, вводимых в организм извне.
ФРК для терапии ими получают с помощью генной инженерии.
Но можно искать способы усилить синтез ФРК в самом организме: например, с помощью определённых физических воздействий.
Пример применения ФРК при лечении болезней, вызванных дефицитом ФРК:
Эритропоэтин
(от слова «эритропоэз» – образование эритроцитов):
применяется для стимуляции кроветворения (гематопоэза) при некоторых анемиях – при тех, которые вызваны именно дефицитом эритропоэтина
Дефицит эритропоэтина может быть следствием снижения синтеза эритроэтина:
из-за почечной недостаточности (так как он вырабатывается почками),
из-за мутаций в генах, которые кодируют эритропоэтин,
из-за дефицита стимуляторов синтеза эритропоэтина и т.д.
101. 4. 2. Избыток ФРК.
(Речь идёт о большинстве ФРК, но не о ФНО и других тормозящих деление клеток ФРК.)
Последствия избыточной активности ФРК:
Избыточная активность ФРК и других гормонов, способствующих пролиферации, может привести:
- к повышенному делению клеток
- и к ослаблению апоптоза, и в результате:
к опухолевым процессам, в том числе к злокачественным опухолям,
к другим «болезням недостаточного апоптоза».
Причинами избыточной активности ФРК могут быть:
1) избыточная активность самих ФРК,
2) избыточная активность белков СТС.
И то, и другое может быть следствием:
1) мутаций в генах, кодирующих ФРК или белки их СТС,
2) нарушения регуляции синтеза ФРК и белков их СТС из-за:
избытка стимуляторов синтеза ФРК или белков их СТС: например, гормонов, которые могут стимулировать синтез ФРК,
дефицита «тормозов»: гормонов, снижающих синтез ФРК.
Лечение, терапия, коррекция болезней, вызванных избыточной активностью ФРК:
Если болезни вызваны избыточным влиянием ФРК, их можно лечить с помощью блокаторов рецепторов ФРК,
то есть веществ, которые связываются с рецепторами ФРК, но не вызывают в клетке тех же изменений, что и ФРК.
Лечение опухолей за счёт блокады рецепторов ФРК, тирозинкинах и других онкобелков относят к способам биологической терапии опухолей, которые более избирательны, чем препараты, применяемые при химиотерапии: они нарушают деление не всех клеток, а преимущественно опухолевых.
Пример применения блокаторов рецепторов ФРК: применяются блокаторы рецепторов СЭФР (сосудистоэндотелиального фактора). Это позволяет замедлить развитие сосудов в растущей опухоли, а без кровоснабжения замедляется и рост самой опухоли.
101. 5. Туморнекротизирующий фактор – ТНФ.
Он же фактор некроза опухолей (ФНО).
Относится к ФРК, но,
в отличие от большинства ФРК,
не стимулирует деление клеток,
а подавляет деление клеток,
и при этом ТНФ способствует апоптозу (гибели клеток).
Таким образом, большинство ФРК – стимуляторы роста клеток, стимулирующие пролиферацию ФРК (СП-ФРК) и ингибиторы апоптоза,
а ТНФ – снижающий, ингибирующий пролиферацию ФРК (ИП-ФРК) и стимулятор апоптоза.
Именно за счёт стимуляции апоптоза, то есть смерти клеток, ТНФ, способствует гибели опухолевых клеток, из-за чего и получил своё название.
В отличие от ИФРК (стимулирующих деление клеток и снижающих апоптоз ФРК),
недостаток ТНФ ведёт не к дегенеративным процессам,
а к чрезмерному делению клеток,
в том числе к опухолевым процессам.
Избыток ТНФ может вести не к опухолям, а к денегеративным процессам.
О терминах: так как некоторые ФРК стимулируют деление клеток, а некоторые снижают деление клеток,
так как есть другие гормоны, которые стимулируют и снижают деление клеток,
то во избежание путаницы было бы удобно ввести термины:
Гормоны, стимулирующие деление клеток – ГСДК
и гормоны, ингибирующие деления клеток – ГИДК.
Или такие термины:
гормоны, стимулирующие пролиферацию – ГСП,
и гормоны, ингибирующие пролиферацию – ГИП.
К ГСП, относится большинство ФРК, (кроме ТНФ), СТГ и инсулин,
а к ГИП, относится ТНФ, ГКС, ретиноат.
101. 6. Ф Р К и другие гормоны, регулирующие пролиферацию.
Кроме ФРК, на процессы пролиферации, дифференцировки, апоптоза и т.д. влияют и другие гормоны, но факторами роста клеток они не называются, не относятся к ФРК.
Гормоны, которые способствуют пролиферации (и при этом обычно препятствуют апоптозу тех же клеток), способствуют заживлению, но способствуют и опухолевым процессам.
Примеры «помощников деления»:
1) большинство ФРК (кроме фактора некроза опухолей, как ясно из его названия),
2) ИНСУЛИН – п.102 и 103,
3) ИФР = инсулиноподобный фактор роста (соматомедин),
4) «гормон роста» СТГ – п.100,
5) некоторые эйкозаноиды тоже способствуют пролиферации, что имеет значение для ремоделирования сердечно-сосудистой системы, заживления слизистой оболочки желудка (ПГ Е).
Гормоны, которые препятствуют пролиферации (и при этом обычно способствуют апоптозу тех же клеток), препятствуют заживлению, но препятствуют и опухолевым процессам.
Примеры «противников деления клеток»:
1) фактор некроза опухолей = туморнекротизирующий фактор = ТНФ,
2) ГКС (в частности, способствуют апоптозу лейкоцитов – п.108),
3) ретиноат – п.19.