Автор текста – Анисимова Е.С. Авторские права защищены (продавать текст нельзя). Курсив не зубрить.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
ПАРАГРАФ 118:
«Билирубин и желтухи».
Содержание параграфа:
Определения.
118. 1. Обмен и свойства билирубинов (пигментный обмен).
1. Образование билирубина свободного.
Основные причины повышенного распада гемоглобина.
Свойства билирубина свободного (растворимость и токсичность).
2. Билирубин свободный поступает из макрофагов в кровь.
3. В гепатоцитах билирубин свободный соединяется с глюкуронилом.
Значение процесса превращения свободного билирубина в связанный. –
Последствия нарушения процесса связывания билирубина свободного с глюкуронилом.
Реакция образования билирубина связанного (коньюгация билирубина).
Последствия дефицита глюкуронил/трансферазы.
4. Превращения билирубина в кишечнике.
5. «Судьба» стеркобилиногена.
118. 2. Билирубин свободный и связанный:
отличия по составу, свойствам, растворимости, токсичности, образование,
превращение билирубинов и причины повышения концентрации.
Отличия билирубинов по составу.
Растворимость билирубинов.
Токсичность билирубинов.
Присутствие билирубина в моче.
Обмен СВОБОДНОГО билирубина и причины повышения его уровня в крови:
Обмен СВЯЗАННОГО билирубина и причины повышения его уровня в крови:
118. 3. ЖЕЛТУХИ: виды, причины, патогенез,
как отличить один вид желтухи от другого с помощью биохимических показателей
(биохимическая дифференциация желтух).
Причины желтух.
Виды желтух.
118. 3. 1. Гемолитическая желтуха (надпеченочная).
Причины гемолиза и гемолитической желтухи.
Изменения пигментного обмена при гемолитической желтухе –
Диагностика гемолитической желтухи.
118. 3. 2. Печеночная желтуха (паренхиматозная).
Причины гепатита (и такого проявления гепатита, как печёночная желтуха).
Изменения пигментного обмена при печеночной желтухе.
Диагностика печеночной желтухи.
118. 3. 3. Механическая желтуха. (Обтурационная, обструктивная, подпеченочная).
Виды механических препятствий оттоку желчи.
Изменения пигментного обмена при механической желтухе.
Диагностика механической желтухи.
118. 3. 4. Ядерная желтуха.
Ядерная желтуха похожа на гемолитическую.
Не всегда желтухи проявляются «в чистом виде».
Моча при желтухах (цвет, вид, состав). Кал.
Определения.
Билирубин – это вещество, которое является продуктом катаболизма ГЕМА
(кофактора гемоглобина и других гемопротеинов – п.121).
Есть два типа билирубина (далее).
Поскольку билирубин является желтоватым пигментом, то
накопление в организме билирубина проявляется в пожелтении кожных покровов и склер, которое называется ЖЕЛТУХОЙ.
В крови при этом повышено содержание билирубина, что называется гипер/билирубин/емией.
118. 1. Обмен и свойства билирубинов
(пигментный обмен).
Краткое изложение:
1. В клетках РЭС гем превращается в билирубин свободный.
2. Билирубин свободный выходит из клеток РЭС в кровь и связывается в крови с альбуминами.
3. Гепатоциты захватывают из крови билирубин свободный
и превращают билирубин свободный в билирубин связанный.
4. Билирубин связанный поступает из гепатоцитов:
- в кишечник с током желчи
- в кровь (частично), а из крови – в мочу (через почки).
5. В кишечнике билирубин связанный превращается в билирубин свободный.
6. В кишечнике билирубин свободный превращается в стеркобилиноген,
часть которого выводится с калом,
а часть – поступает в кровь, а затем в мочу (через почки).
7. Стеркобилиноген превращается в стеркобилин.
1. Образование билирубина свободного.
В клетках системы макрофагов (ретикулоэндотелиальной системы – РЭС),
к которой относятся клетки селезенки, клетки Купфера в печени, клетки красного костного мозга,
происходит превращение
гемовой части гемоглобина в билирубин,
который называется «билирубином свободным»
(он же билирубин неконьюгированный, несвязанный, «прямой»).
При повышенном распаде гемоглобина
билирубина свободного образуется слишком много,
что проявляется в виде желтухи.
Основные причины повышенного распада гемоглобина:
1) разрушение эритроцитов (ГЕМОЛИЗ),
2) замена гемоглобина у НОВОРОЖДЕННОГО после рождения.
О других причинах избыточного количества билирубина свободного – см. далее.
Желтуха, причиной которой является гемолиз, называется гемолитической.
Свойства билирубина свободного
(растворимость и токсичность):
Билирубин свободный плохо растворим в воде,
то есть билирубин свободный ГИДРОФОБЕН,
поэтому билирубин свободный может проходить через мембраны клеток и попадать внутрь клеток,
в том числе он может проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)
и проникать внутрь клеток мозга.
Последствия накопления билирубина свободного в клетках.
Накопление билирубина свободного в клетках приводит к гибели клеток.
В частности, накопление билирубина свободного в клетках головного мозга приводит к гибели клеток головного мозга (к билирубиновой энцефалопатии)
и к смерти человека.
Таким образом, гидрофобность билирубина свободного делает его токсичным,
а накопление билирубина свободного (гипер/билирубин/емию и желтуху) является опасным для жизни состоянием из-за гидрофобности билирубина свободного.
Организм имеет способность превращать токсичный свободный билирубин в менее токсичный
(то есть имеет способность обезвреживать свободный билирубин)
за счёт повышения его гидрофильности.
Это происходит в ПЕЧЕНИ (в гепатоцитах) – см. далее.
2. Билирубин свободный поступает из макрофагов в кровь,
в крови билирубин свободный связывается с АЛЬБУМИНАМИ
(вопреки названию «свободный»),
что замедляет поступление билирубина свободного в клетки, в том числе в клетки головного мозга.
При прохождении крови через печень
билирубин свободный захватывается гепатоцитами для обезвреживания.
Если альбуминов мало (п.90), то
билирубин свободный не может связаться с альбуминами и поступает в клетки.
То есть дефицит альбуминов способствует отравлению организма билирубином.
Связыванию билирубина с альбуминами могут препятствовать ЛЕКАРСТВА,
так как многие лекарства тоже связываются с альбуминами, конкурируя с билирубином.
Это нужно учитывать при лечении желтух, так как лекарства могут повысить тяжесть состояния человека при желтухах.
Снижение скорости захвата свободного билирубина гепатоцитами:
приводит к повышению концентрации свободного билирубина в крови
и ухудшению самочувствия – см. синдром Жильбера.
3. В гепатоцитах билирубин свободный соединяется с глюкуронилом
(точнее, с двумя остатками глюкуроновой кислоты),
превращаясь в «БИЛИРУБИН СВЯЗАННЫЙ»,
который выводится с током желчи в кишечник,
если в желчевыводящих протоках нет препятствий для выведения.
Часть билирубина связанного попадает в кровь.
Значение процесса превращения свободного билирубина в связанный. –
Присоединение глюкуронила повышает ГИДРОФИЛЬНОСТЬ билирубина,
поэтому билирубин с глюкуронилом (то есть билирубин связанный)
не может проходить через мембраны клеток внутрь клеток и через ГЭБ в головной мозг,
поэтому гидрофильный билирубин связанный менее токсичен,
чем гидрофобный билирубин свободный.
Поэтому процесс превращения билирубина свободного в билирубин связанный
является процессом обезвреживания билирубина.
Последствия нарушения процесса
связывания билирубина свободного с глюкуронилом. –
Повышение концентрации билирубина свободного в крови (гипер/билирубин/емия),
отравление организма билирубином свободным.
Реакция образования билирубина связанного.
2 УДФ-глюкуронил + Билирубин свободный ;
; 2 УДФ + билирубин связанный
(билирубин свободный с присоединёнными к нему двумя остатками глюкуроновой кислоты)
Источником глюкуронила для присоединения к билирубину является
соединение глюкуронила с УДФ, то есть УДФ-глюкуронил,
которое считается активной формой глюкуроната.
Присоединение глюкуронила происходит путём переноса глюкуронила от УДФ
и катализируется ферментом глюкуронил/трансферазой.
Последствия дефицита глюкуронил/трансферазы:
Снижение активности фермента глюкуронил/трансферазы приводит
к снижению скорости катализируемой этим ферментом реакции,
то есть к снижению скорости превращения свободного билирубина в связанный.
Это приводит к повышению концентрации свободного билирубина в крови.
(Другая причина повышения концентрации свободного билирубина в крови – гемолиз).
Обычно причиной сниженной активности фермента глюкуронил/трансферазы
является мутация в гене, который кодирует этот фермент.
У ребёнка с недостаточной активностью глюкуронил/трансферазы
после рождения обнаруживается патологическая желтуха новорожденных
(не путать с физиологической желтухой новорожденных,
которая наблюдается со ВТОРОГО по 14-й день после рождения
и обусловлена заменой гемоглобина).
См. синдром Криглера-Найяра.
4. Превращения билирубина в кишечнике:
В кишечнике под действием ферментов МИКРОФЛОРЫ
билирубин связанный снова превращается в билирубин свободный,
который превращается в бесцветный СТЕРКОБИЛИНОГЕН.
Стеркобилиноген превращается (при окислении) в СТЕРКОБИЛИН (коричневый пигмент), который выводится с калом и придает ему темный цвет.
5. «Судьба» стеркобилиногена:
Часть стеркобилиногена поступает с током крови из кишечника в кровь,
из которой поступает в мочу.
Стеркобилин мочи придает ей темную окраску.
Свободный билирубин образуется из гемовой части гемоглобина и других белков,
содержащих гем (гемопротеинов) – цитохромов (Р 450 и дыхательной цепи, оксидаз, оксигеназ и т.д.).
Гемоглобин превращается в вердоглобин под действием фермента гем/оксигеназа
(этот же фермент образует СО – активатор гуанилил/циклазы – п.96),
затем вердоглобин превращается в биливердин, а
биливердин превращается в билирубин свободный под действием фермента биливердин/редуктаза.
118. 2. Билирубин свободный и связанный:
отличия по составу, свойствам, растворимости, токсичности,
образование, превращение билирубинов и причины повышения концентрации.
Отличия билирубинов по составу:
Билирубин связанный отличается от билирубина свободного тем, что
в состав билирубина связанного входят 2 остатка глюкуроновой кислоты.
Растворимость билирубинов:
Свободный билирубин гидрофобен,
а связанный - гидрофилен (благодаря наличию глюкуронилов).
Токсичность билирубинов.
Связанный билирубин из-за своей гидрофильности
не может проходить через мембраны клеток внутрь и проходить через ГЭБ,
а свободный билирубин из-за своей гидрофобности
способен поступать внутрь клеток и проходить через ГЭБ,
из-за чего свободный билирубин гораздо токсичнее, чем связанный.
Поэтому самочувствие и состояние больных, у которых повышен свободный билирубин, тяжелее,
чем состояние и самочувствие больных, у которых повышен связанный билирубин –
повышение концентрации свободного билирубина представляет бОльшую угрозу для жизни, чем повышение концентрации связанного билирубина.
Но болезни, ставшие причиной повышения концентрации связанного билирубина в крови,
могут быть опаснее, чем болезни, ставшие причиной повышения свободного билирубина.
Связывание свободного билирубина с альбуминами замедляет его поступление в клетки и прохождение через ГЭБ.
Присутствие билирубина в моче:
Благодаря гидрофильности связанный билирубин
может выводиться с мочой
придавая ей «вид пива»;
но в норме билирубина связанного в крови немного,
поэтому немного его и в моче,
а свободный билирубин из-за своей гидрофобности не может выводится с мочой,
даже если его много в крови.
118. 2. 1. Обмен СВОБОДНОГО билирубина
и причины повышения его уровня в крови:
Свободный билирубин образуется в РЭС из гемоглобина (в основном)
и должен поступать в печень для превращения в связанный билирубин,
поэтому причинами повышения концентрации свободного билирубина в крови могут стать:
1) повышенный распад гемоглобина (из-за ГЕМОЛИЗА, в основном),
2) снижение поступления свободного билирубина в печень
(из-за патологии печени или
из-за дефекта транспортного белка),
3) снижение превращения свободного билирубина в связанный билирубин
из-за патологии печени
или из-за сниженной активности фермента глюкуронил/трансфераза.
118. 2. 2. Обмен СВЯЗАННОГО билирубина
и причины повышения его уровня в крови:
Связанный билирубин образуется в печени из свободного билирубина
и должен выводиться с желчью,
поэтому причинами повышения концентрации связанного билирубина могут стать:
1) «утечка» (поступление) связанного билирубина из гепатоцитов при повреждении гепатоцитов и
2) «утечка» связанного билирубина при повреждениях желчевыводящих путей
при наличии механических препятствий оттоку желчи.
118. 3. ЖЕЛТУХИ: виды, причины, патогенез,
как отличить один вид желтухи от другого с помощью биохимических показателей
(биохимическая дифференциация желтух).
Желтухи – это состояния, при которых:
в крови повышена концентрация билирубина (свободного или связанного, или обоих),
а кожа и склеры могут приобрести желтый цвет.
Причины желтух:
желтухи (избыток билирубина в крови) возникают
при повышенном образовании билирубина (из гема при гемолизе)
и/или при сниженном выведении билирубина:
при сниженном поглощении свободного билирубина гепатоцитами,
при сниженном выведении связанного билирубина в кишечник.
Виды желтух.
Желтуха, причиной которой является ГЕМОЛИЗ
(то есть которая возникает из-за повышенного образования свободного билирубина из гема при гемолизе), называется ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ.
Желтуха, причиной которой является ПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
(то есть причиной которой является сниженный захват свободного билирубина печенью
и «утечка» связанного билирубина из поврежденных гепатоцитов)
называется ПЕЧЕНОЧНОЙ.
Желтуха, причиной которой является МЕХАНИЧЕСКОЕ ПРЕПЯТСТВИЕ в желчевыводящих путях
(снижение выведения связанного билирубина с желчью
или его утечка из желчевыводящих путей),
называется МЕХАНИЧЕСКОЙ.
118. 3. 1. Гемолитическая желтуха (надпеченочная).
Называется так потому, что обусловлена гемолизом.
Причины гемолиза и гемолитической желтухи:
1) неудачное ПЕРЕЛИВАНИЕ крови,
2) резус-КОНФЛИКТ,
3) ЯДЫ, приводящие к гемолизу (гемолитические яды, в том числе яды некоторых змей),
4) некоторые НАСЛЕДСТВЕННЫЕ заболевания
(например, с низкой активностью ферментов пентозофосфатного пути – п.35) и т.д.
Изменения пигментного обмена при гемолитической желтухе –
1) повышенный гемолиз приводит
к повышенному образованию свободного билирубина,
который поступает в кровь,
что приводит к повышению концентрации свободного билирубина в крови –
к гипер/билирубин/емии,
2) при прохождении крови через печень
повышенные количества свободного билирубина поступают в гепатоциты,
превращаются в повышенные количества связанного билирубина,
который превращается в повышенное количество стеркобилина,
что проявляется в более темном цвете кала и мочи, чем в норме.
Диагностика гемолитической желтухи:
1) в крови повышена концентрация свободного билирубина,
2) кал и моча темные.
В моче билирубина нет (или мало), так как свободный билирубин не выводится с мочой из-за своей гидрофобности, а концентрация связанного в крови не повышена.
118. 3. 2. Печеночная желтуха (паренхиматозная).
Называется так потому, что обусловлена патологией печени:
гепатитом, циррозом и т.д.
Причины гепатита
(и такого проявления гепатита, как печёночная желтуха):
1) ВИРУСЫ (вирусные гепатиты: гепатит А, гепатит В, гепатит С и т.д.
гепатитом А заражаются при употреблении пищи, которой касались немытыми руками,
гепатитами В и С заражаются так же, как и ВИЧ – «через кровь»),
2) ЯДЫ, повреждающие печень (гепатотропные яды),
3) АЛКОГОЛЬ и т.д.
Изменения пигментного обмена при печеночной желтухе:
1) сниженный захват больной печенью свободного билирубина из крови
приводит к повышению в крови концентрации свободного билирубина,
то есть к гипер/билирубин/емии,
2) «утечка» образовавшегося связанного билирубина из поврежденных гепатоцитов приводит к повышению в крови концентрации связанного билирубина,
3) повышается количество связанного билирубина,
которое выводится из крови с мочой, что придает моче «вид пива».
Диагностика печеночной желтухи:
1) в крови повышена концентрация обоих билирубинов (свободного и связанного),
2) моча имеет «вид пива» из-за присутствия связанного билирубина.
3) и самое главное – это энзимодиагностика: при печеночной желтухе в крови: повышена активность ферментов ЛДГ5, АлАТ и АсАТ
(при этом активность АлАТ выше,
а активность АсАТ выше, чем активность АлАТ, при инфаркте,
но бывает, что при патологии печени активность АсАТ выше).
118. 3. 3. МЕХАНИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА.
Она же (синонимы): обтурационная, обструктивная, подпеченочная.
Механическая желтуха называется так потому, что
при механической желтухе повышенное количество билирубина в крови
обусловлено наличием механического ПРЕПЯТСТВИЯ в желчевыводящей системе,
из-за которого ОТТОК желчи в кишечник НАРУШЕН,
что приводит к СКОПЛЕНИЮ желчи в желчевыводящих протоках
и к ПОВРЕЖДЕНИЮ желчевыводящих путей,
в результате которого содержимое желчи попадает в кровь,
в том числе связанный билирубин,
в результате чего количество связанного билирубина в крови повышается.
Виды механических препятствий оттоку желчи:
1) камни (при ЖКБ – желчнокаменной болезни),
2) гельминты,
3) опухоли,
4) воспалительные заболевания соседних органов.
Изменения пигментного обмена при механической желтухе –
1) повреждение желчевыводящих протоков приводит
к повышению в крови концентрации связанного билирубина,
часть которого выводится с мочой, придавая ей «вид пива»,
2) снижение поступления желчи в кишечник
приводит к снижению образования стеркобилина из связанного билирубина
и проявляется в более светлом цвете кала и мочи.
Диагностика механической желтухи:
1) в крови повышена концентрация связанного билирубина,
2) кал и моча светлые,
3) и самое главное – это энзимодиагностика: при механической желтухе
в крови повышена активность сразу двух ферментов:
щелочной фосфатазы и гамма-глутамил/трансферазы.
Активность ЩФ без повышения активности ГГТ повышена при рахите и при патологии костей,
а активность ГГТ без повышения активности ЩФ повышена при частом употреблении алкоголя.
118. 3. 4. Ядерная желтуха.
Иногда рождаются дети с низкой активностью фермента,
обезвреживающего билирубин (глюкуронил/трансферазы).
Причина сниженной активности фермента в этом случае – мутация гена фермента.
Низкая активность этого фермента (глюкуронил/трансферазы) приводит к тому, что
свободный билирубин не превращается в менее токсичный связанный,
из-за чего концентрация свободного билирубина в крови повышается,
он поступает в клетки, проходит через ГЭБ в мозг, проникает в клетки головного мозга, накапливается в них.
Это создает риск смерти ребенка от отравления билирубином, от так называемой ядерной желтухи.
Спасти ребенка иногда может усиление выработки глюкуронил/трансферазы
под влиянием ФЕНОБАРБИТАЛА, способного ускорять (индуцировать) выработку глюкуронил/трансферазы – п.120.
При этом фенобарбитал должна принимать мать до рождения ребенка.
При этом нужно помнить, что
со второго дня и в течение двух недель после рождения
желтуха есть у всех новорожденных,
она обусловлена заменой гемоглобина и считается ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ.
Считается опасной (патологической) и должна насторожить
желтуха в первые сутки и после двух недель после рождения.
Ядерная желтуха похожа на гемолитическую
тем, что при обоих видах этих желтух
в крови повышена концентрация билирубина СВОБОДНОГО.
Но причины этого повышения свободного билирубина при этих желтухах разные:
при гемолитической желтухе
причиной повышения концентрации (свободного) билирубина
является его повышенное образование при гемолизе,
а при ядерной желтухе
причиной повышения концентрации (свободного) билирубина
является снижение скорости его превращения в связанный
из-за дефицита фермента глюкуронил/трансферазы,
который должен катализировать реакцию превращения свободного билирубина в связанный.
Не всегда желтухи проявляются «в чистом виде»,
они могут проявляться «смешанно». –
Например, гемолиз может привести к повреждению печени,
потому картина гемолитической желтухи может со временем дать картину печёночной желтухи.
Патология печени может привести к закупорке желчевыводящих путей,
поэтому картина печёночной желтухи может дополниться и исказиться картиной механической желтухи.
Моча при желтухах (цвет, вид, состав):
1. «Вид пива» моче придаёт билирубин связанный, который поступает в мочу, если его много в крови.
Повышение концентрации билирубина связанного в крови бывает при печёночной и при механической желтухах.
2. Тёмный цвет моче придаёт стеркобилин, избыток которого бывает в моче при гемолитической желтухе.
Стеркобилин образуется из стеркобилиногена, который поступает в мочу из крови,
а в кровь поступает их кишечника. (В кишечнике он образуется из билирубина, выведенного с желчью из печени: из связанного «через свободный» – см. выше).
Кал: слишком тёмным кал становится из-за избытка стеркобилина при гемолитической желтухе, а слишком светлым из-за дефицита стеркобилина при механической желтухе. Но нужно узнать, не кровотечение ли является причиной слишком тёмного кала.