Автор текста – Анисимова Е.С.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя. Курсив не зубрить.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
ПАРАГРАФ 72. См. п.71, 54.
«О синтезе нуклеотидов».
Для чего нужен синтез нуклеотидов?
Синтез оснований и нуклеотидов нужен в основном
для синтеза из них ДНК и РНК.
АТФ обязательно нужен клетке для жизни в качестве формы энергии.
Другие функции нуклеотидов – в п. 70.
Если синтез нуклеотидов в клетке снижается:
(из-за плохого питания, снижения ПФП и т.д.),
то это приводит к снижению синтеза ДНК и РНК и далее –
к нарушению функций клетки, к старению и гибели клетки и всего организма.
О последствиях нарушения синтеза пуриновых нуклеотидов путем регенерации см. далее.
При синтезе нуклеотидов происходит синтез и соединение
трех частей нуклеотида:
азотистого основания, рибозы и фосфата.
Рибозо-5-фосфат образуется из глюкозы в ПФП.
(Если активность ПФП снижается,
то это приводит к снижению синтеза нуклеотидов, РНК и ДНК.
Причинами снижения ПФП могут быть гипогликемия, дефицит витаминов РР, В1,
низкая активность ферментов ПФП из-за плохого питания, дефектов их генов).
Для превращения Р-5-Ф в нуклеотид остается присоединить к нему основание.
Присоединение азотистого основания к рибозо-5-фосфату:
Способы присоединения оснований к Р-5-Ф разные:
при синтезе пиримидиновых нуклеотидов к Р-5-Ф
присоединяется готовое пиримидиновое основание,
которое называется ОРОТАТОМ.
При синтезе пуриновых нуклеотидов
к Р-5-Ф присоединяются (последовательно) несколько групп атомов,
постепенно образуя основание, которое называется ГИПОКСАНТИНОМ.
Р-5-Ф вступает в реакции после присоединения к нему двух фосфатов (пирофосфата);
соединение Р-5-Ф и пирофосфата называется фосфорибозил-пирофосфатом ФФПФ
и считается активной формой Р-5-Ф
(а реакция получения активной формы – активацией Р-5-Ф).
72. 1. Синтез п и р и м и д и н о в ы х нуклеотидов.
Первый образующийся пиримидиновый нуклеотид состоит:
из азотистого основания оротата, рибозы и фосфата.
Соединение оротата и рибозы (нуклеоЗид) называется оротидином,
соединение оротидина с фосфатом (нуклеоТид) называется ОротидинМоноФосфатом,
сокращенно – ОМФ.
Оротат синтезируется отдельно от Р-5-Ф,
а затем оротат присоединяется к рибозо-5-фосфату, образуя ОМФ.
Этапы синтеза пиримидиновых нуклеотидов:
1. Синтез карб/амоил/фосфата (КАФ) из Глн (его амидного азота) и СО2.
2. Синтез (основания) ОРОТАТА из КАФ и аспартата;
оротат отличается от урацила тем, что
в 6-м положении оротата есть СООН группа (которая впоследствии отщепляется).
3. Оротат присоединяется к Р-5-Ф, образуя нуклеоТид ОМФ.
4. От ОМФ отщепляется СО2,
в результате чего образуется УМФ;
реакция называется декарбоксилированием ОМФ,
катализируется ферментом ОМФ\декарбоксилазой
с участием кофермента пиридоксаль/фосфата (форма В6) – п.63.
5. Присоединение двух фосфатов (фосфорилирование)
превращает УМФ в УТФ;
источник двух фосфатов – 2 молекулы АТФ,
катализируют реакции (нуклеотид)киназы.
6. Замена О на NH2 превращает УТФ в ЦТФ
(легко понять при сравнении формул);
при этом в качестве источника -NH2 группы
в реакцию с УТФ вступает ГлН (отдает свой амидный азот);
АТФ расщепляется, чтобы дать энергию для реакции.
7. УМФ превращается в ТТФ
путем присоединения (см. формулы) СН3 группы, двух фосфатов и превращения рибозы в дезоксирибозу; источник СН3 группы – [СН3]-ТГФ.
72. 2. Синтез п у р и н о в ы х нуклеотидов.
Первый пуриновый нуклеотид, образующийся при синтезе пуриновых нуклеотидов,
состоит из гипоксантина, рибозы и фосфата.
Соединение гипоксантина и рибозы (нуклеоЗид) называется ИНОЗИНОМ,
соединение инозина с фосфатом (нуклеотТид) называется ИнозинМоноФосфатом,
сокращенно – ИМФ.
Гипоксантин не синтезируется отдельно от Р-5-Ф,
он синтезируется путем присоединения групп к Р-5-Ф.
Источниками групп при синтезе ИМФ являются:
3 аминокислоты: глутамин (отдает амидный азот), глицин, аспартат,
и [С1]-ТГФ и СО2.
Этапы синтеза пуриновых нуклеотидов:
1. Синтез нуклеотида ИМФ
из Р-5-Ф и источников групп для гипоксантина (Глн, Гли, Асп, [C1] , СО2).
2. ИМФ превращается в обычные нуклеотиды АМФ или ГМФ.
(Понятно при сравнении формул ИМФ и АМФ, гипоксантина и аденина:)
3. Превращение ИМФ в АМФ
происходит при замене ОН группы ИМФ (гипоксантина в составе ИМФ)
на NH2 группу;
источником NH2 группы является Аспартат,
требуется расщепление ГТФ в качестве источника энергии.
(См. формулы гипоксантина и гуанина, ИМФ и ГМФ:)
4. Превращение ИМФ в ГМФ
происходит при присоединении NH2 группы к ИМФ (к гипоксантину в составе ИМФ); источником NH2 группы является Глутамин, требуется расщепление АТФ в качестве источника энергии.
5. АМФ и ГМФ превращаются в АТФ и ГТФ
при присоединении фосфатов (при фосфорилировании),
источник фосфатов – АТФ,
катализируют реакции (нуклеотид)киназы.
Но при превращении АДФ в АТФ происходит СФ или ОФ – см. п. 23.
Этот путь синтеза нуклеотидов (из аминокислот) называется de novo («заново»)
и протекает в основном в печени.
В клетках крови и головного мозга
синтез пуриновых нуклеотидов путем de novo отсутствует,
поэтому они получают пуриновые нуклеотиды из печени (зависят от поставок пуриновых нуклеотидов из печени).
Когда пуриновые нуклеотиды разрушаются до оснований (аденин, гуанин, гипоксантин),
то основания можно не превращать в мочевую кислоту (п.72),
а использовать их для синтеза новых нуклеотидов –
достаточно присоединить к ним Р-5-Ф: далее.
72. 3. Р е г е н е р а ц и я пуриновых нуклеотидов.
Аденин (аденозин), гуанин и гипоксантин,
образующиеся при распаде нуклеотидов (см. п. 71),
могут не только превращаться в ураты,
но и использоваться для синтеза нуклеотидов.
Для превращения оснований в нуклеотиды
достаточно добавить к ним Р-5-Ф
(к аденозину нужно присоединить фосфат – получится АМФ).
Этот путь синтеза нуклеотидов из оснований
регенерацией пуриновых нуклеотидов.
Таким образом, пуриновые нуклеотиды могут синтезироваться не только из аминокислот
(т.е. путем de novo),
но и из продуктов распада нуклеотидов:
из нуклеозидов и азотистых оснований.
Значение регенерации пуриновых нуклеотидов:
она позволяет:
1) получить новые нуклеотиды для синтеза НК
(что особенно важно для клеток крови и мозга
из-за отсутствия в них синтеза путём de novo),
2) избежать синтеза избытка мочевой кислоты
из оснований, не потраченных на регенерацию нуклеотидов.
72. 4. Синдром Леша-Нихана (Найхена).
Снижение регенерации пуриновых нуклеотидов
приводит к заболеванию, которое называется синдромом Леша-Нихана (или Найхена).
При снижении регенерации пуриновых нуклеотидов
основания не могут превратиться в нуклеотиды, что приводит:
1) к дефициту пуриновых нуклеотидов и снижению синтеза РНК и белка, особенно в клетках крови и мозга (т.к. в них нет синтеза de novo),
2) к превращению не потраченных на регенерацию оснований в мочевую кислоту
и к отложению ее солей (уратов) в тканях, особенно в почках.
Из-за повреждения почек отложениями уратов
смерть при синдроме Леша-Нихана наступает в детстве.
При синдроме Леша-Нихана есть такие симптомы, как:
олигофрения, агрессивность и самокалечение
(проявляется в том, что ребенок способен отгрызть себе палец).
Причина снижения регенерации пуриновых нуклеотидов при синдроме Леша-Нихана (и причина самого синдрома) –
сильное снижение активности одного из ферментов регенерации
(гуанин/гипоксантин/фосфорибозил-трансферазы – не зубрить)
из-за мутации гена этого фермента,
то есть синдром Леша-Нихана – заболевание наследственное, генетически обусловленное.
Возможно, что умеренное снижение активности этого фермента способствует появлению подагры и умеренному снижению синтеза РНК и белка в клетках головного мозга.
Регенерация пуриновых нуклеотидов
1) препятствует развитию подагры,
2) ликвидирует одну из причин слабоумия и агрессивности.
При регенерации из основания гуанин образуется ГМФ,
а из гипоксантина – ИМФ (из ИМФ – АМФ и ГМФ).
Примечание: пуриновые основания не синтезируются «в чистом виде», но при распаде нуклеотидов образуются.
(таблица)
72. 5. Синтез д е з о к с и /нуклеотидов. Для ДНК. См. п. 35 и 84.
Есть нуклеотиды, у которых нет атома О во 2-м положении рибозы.
Они называются дез/окси/нуклеотидами
и нужны для синтеза из них ДНК.
Снижение синтеза дезокси/нуклеотидов приводит к снижению синтеза ДНК,
что приводит к:
1) снижению деления клеток (пролиферативных процессов)
и к появлению соответствующей клинической картины (дерматиты, анемия, атрофия ЖКТ и т.д.) и
2) к снижению репарации ДНК (накоплению мутаций).
Нуклеотид может превращаться в дезокси/нуклеотид,
когда у него есть два фосфата,
то есть субстратами процесса являются нуклеотиды АДФ, ГДФ, УДФ,
а продуктами – дАДФ, дГДФ, дУДФ.
При превращении нуклеотидов в дезокси/нуклеотиды происходит
присоединение атомов водорода к нуклеотиду,
то есть происходит восстановление нуклеотида,
поэтому ферменты называются (рибо)нуклеотид/редуктазами.
Источниками 2Н для восстановления нуклеотидов являются:
ГЛУТАТИОН (п.56) или БЕЛОК ТИОРЕДОКСИН.
Они способны отдавать атомы водорода своих SH групп.
В молекуле GSH одна группа SH, поэтому для реакции нужны 2 молекулы GSH.
В молекуле тиоредоксина 2 SH группы, поэтому в реакцию вступает 1 молекула тиоредоксина, обозначается как T(SH)2.
После отдачи водорода глутатион и тиоредоксин превращаются в окисленные формы, которые обозначаются так: GSSG и T(S-S).
Схемы реакций восстановления АДФ:
АДФ + GSH ; АДФ + GSSG или
АДФ + T(SH)2 ; дАДФ + T(S-S).
Далее дАДФ превращается в дАТФ (источником фосфата является АТФ).
Вместо буквы А можете подставить буквы Г и У – получится восстановление ГДФ и УДФ.
УДФ превращается в дУДФ для того, чтобы далее получить ТТФ для ДНК.
Схемы реакций восстановления УДФ:
УДФ + GSH ; УДФ + GSSG или
УДФ + T(SH)2 ; дУДФ + T(S-S).
Далее дУДФ превращается в ТТФ (источником фосфата является АТФ).
Схемы реакций восстановления ГДФ:
ГДФ + GSH ; ГДФ + GSSG или
ГДФ + T(SH)2 ; дГДФ + T(S-S).
Далее дАДФ превращается в дАТФ (источником фосфата является АТФ).
GSSG нужно постоянно превращать в GSH,
то есть восстанавливать окисленную форму глутатина.
Иначе снизится синтез ДНК и обезвреживание АФК (см. п.27).
Восстановление глутатиона катализирует глутатион/редуктаза,
источником водорода при этом является НАДФН.
Схема восстановления глутатиона:
GSSG + НАДФН+ + Н+ ; 2GSH + НАДФ+.
T(SS) тоже нужно постоянно превращать в T(SH)2,
то есть восстанавливать окисленную форму тиоредоксина.
Иначе снизится синтез ДНК.
Восстановление тиоредоксина катализирует тиоредоксин/редуктаза,
источником водорода при этом является НАДФН.
Схема восстановления тиоредоксина:
T(SS) + НАДФН+ + Н+ ; T(SH)2 + НАДФ+.
Превращение НАДФ+ в НАДФН происходит в ПФП (п.35),
для которого нужны глюкоза, инсулин, витамин В1; для синтеза НАДФ+ нужен РР.
Для работы глутатион/редуктазы и тиоредоксин/редуктазы
нужен витамин В2 в составе кофактора ФАД в качестве промежуточного переносчика 2Н от НАДФН.