Несмотря на то, что значимые для клинической патологии особенности гистофизиологии эндотелия стали известны даже до 80-х годов прошлого века, когда было сформулировано понятие о эндотелиальной дисфункции, эти вопросы до сих пор в либо очень вскользь, либо вовсе не упоминаются в отечественных учебных пособиях по патологическим физиологии и анатомии, а также - по клиническим дисциплинам. Полагаю это существенным упущением и потому - попробую изложить "в общих чертах" то, что удалось "раскопать" в доступной мне литературе по данным вопросам. Разумеется, я не претендую на исчерпывающую точность изложения - тут именно самый общий обзор темы, кому нужно подробнее - для этого имеется специализированная литература, кое-что из списка которой я привёл в конце заметки.
Итак - перед тем, как говорить о эндотелиальной дисфункции, надо иметь некое представление о его физиологических функциях и вообще о том, что он из себя представляет. Эндотелий - это ткань мезенхимального происхождения, эпителиоморфного типа, монослой клеток которой, эндотелиоцитов, образует "выстилку" внутренней поверхности сосудов кровеносного и лимфатического русел. Напомню, что стенка кровеносного сосуда человека состоит из 3-х слоёв - интимы(внутреннего слоя), медии(промежуточного, представленного гладкой мышечной тканью) и адвентиции(наружного). В формате данной заметки не имеет смысла вдаваться в морфологические особенности эндотелия. Уместно сказать лишь, что суммарная масса его в организме человека составляет 1-2 кг., а суммарная площадь - оценивается рядом авторов в 700 - 1500 кв. м. Добавим сюда ещё то обстоятельство, что неваскуляризированные ткани в организме человека - это скорее исключение, чем правило, и - уже на этой стадии станет понятно, почему биологически активные вещества, синтезируемые эндотелием, равно как и его гистофизиология в целом, очень важны для нормального функционирования организма. Настолько, что его, эндотелий, называют "сердечно - сосудистый эндокринный орган". Хотя - эндотелиоциты секретируют и довольно широкий спектр веществ, не являющихся "классическими" гормонами, а обладающих ауто- и паракринным действием.
Интактный эндотелий обеспечивает балланс между про - и антикоагулянтной системой крови, флогогенными и антифлогогенными факторами, принимает участие в ряде метаболических процессов - например, в липидном обмене, регулирует сосудистый тонус, иммунный ответ, наконец - опосредует формирование новых и ремоделирование уже существующих сосудов. В целом - интаткный эндотелий модулирует кровоток и сосудистую реактивность, препятствуя вазоконстрикции, способствуя поддержанию оптимального просвета сосудов, предотвращает образование тромбов, гемокоагуляцию(в отсутствии повреждения интимы сосудов), ограничивает пролиферативный потенциал ряда клеток сосудистой стенки. Кроме того, он принимает активное участие в регуляции воспаления и иммунных реакций, экспрессируя различные адгезивные молекулы(Е- и Р-селектин, адгезивные молекулы суперсемейтсва иммуноглобулинов), хемокины.
Немаловажную роль в этом играют эндотелиальные пероксисом - пролифератор активирующие рецепторы(англ. аббревиатура - PPARs). Это - семейство внутриядерных белков, выступающие в роли транскрипционных факторов. Их лигандами в естественных условиях в основном являются жирные кислоты и их экозанойдные производные - простациклины. Но - ими могут быть и лекарственные вещества, в частности - фибраты(гиполипидемические средства) и тиазолидинедионы(увеличивают чувствительность тканей к инсулину). И - этими же рецепторами во многом опосредована биосинтетическая деятельность эндотелиоцитов, продукты которой, в зависимости от ситуации, "физиологического контекста", могут иметь как патогенетическое, так и саногенетическое значение.
Каждый из рецепторов - членов семейства PPARs управляет транскрипцией определенного спектра генов, что обуславливает разнообразие физиологических эффектов при их активации лигандами.
Так,PPAR(альфа); опосредуют снижение синтеза прокоагулянтов(простогландина Е2, тромбина, ингибитора активатора плазминогена 1 типа и т.д.), синтез провоспалительных медиаторов(того же пг. Е2, межклеточных адгезивных молекул суперсемейства иммуноглобулинов, адгезивных молекул эндотелия и т.д.), стимуляторов ангиогенеза(матриксных металлопротеиназ, васкулярно - эндотелиального фактора роста сосудов), при этом - их активация увеличивает синтез ингибиторов ангиогенеза, таких, как тромбоспондин - 1 и эндостатин.
PPAR(бета;/дельта); - активация этого подтипа рецепторов также приводит к снижению провоспалительных факторов(Е-селектина, моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 типа), снижению синтеза ингибиторов ангиогенеза, прокоагулянтов(фактора Р3).
PPAR(гамма); - при активации тоже опосредует снижение синтеза провоспалительных факторов, стимуляторов ангиогенеза и повышает синтез ингибиторов ангиогенеза.
Кроме того PPARальфа и гамма играют важнейшую роль в метаболизме липидов - первые, по существу, являются ключевыми регуляторами окисления жирных кислот, вторые - основными факторами резервирования триглицеридов и адипогенеза. Результатом именно их "корректной активации" служат снижение уровня СЖК и атерогенных ЛПОНП/ЛПНП в плазме крови, в совокупности с увеличением содержания ЛПВП. Дело в том, что активация данных рецепторов приводит к экспрессии эндотелиальной липопротеинлипазы, при этом - подавляется образование её ингибитора - аполипопротеида С3. Липопротеинлипаза расщепляет экзогенные триглицериды с образованием "транспортных форм" СЖК, формирующих в итоге "жировые депо". Избыток липидов в диете может приводить к гиперактивации PPARгамма, что, в свою очередь, может обернуться стеатозом печени и инсудинорезистентностью. Однако - вместе с активацией PPARгамма обычно происходит коактивация PPARальфа, способствующая интенсификации синтеза апопротеидов А1 и А2. Участвующих в образовании ЛПВП, транспортирующих холестерин в печень, где тот захватывается скевенджер - рецепторами и принимает участие в дальнейших метаболических процессов. Потому - столь драматическое развитие событий у любителей жирной пищи происходит редко.
Структурно интактные эндотелиоциты способны реагировать на воздействие различных патофизиологических факторов как изменяя регуляцию своих обычных, конститутивных, функций, так и проявляя ряд вновь приобретенных, индуцибельных свойств. Такие процессы, отображающие, по существу, реактивность эндотелия, называют, по крайней мере, в зарубежной литературе - активацией эндотелия. Индукторами которой служит немалый перечень самых разнообразных факторов: турбулентный кровоток(в норме он ламинарный), гипертензия, различные цитокины, прдукты бактерий, индуцирующие воспаление и септический шок, вирусы, компоненты системы комплимента, некоторые продукты липидного обмена, гипоксия и ацидоз и т.л.
Если фактор, или группа факторов, спровоцирующих активацию эндотелия, продолжают действовать, либо же запускают какие-то иные патологические процессы, которые эндотелий не в состоянии "скомпенсировать", то развивается эндотелиальная дисфункция. Это, по существу, типовой патологический процесс, заключающийся в патогенетически значимом репрограммировании биосинтетических свойств морфологически интактного эндотелия и выражающийся в дисбалансе между его антагонистическими возможностями, например, про- и антикоагулянтными, про- и противовоспалительными и т.д. Хотя вопросы этиологии эндотелиальной дисфункии едва ли можно считать полностью изученными, тем не менее, уже сегодня понятно, что этот патологический процесс служит своеобразным «перекрестком патогенезов» многих заболеваний – начиная от атеросклероза и ишемической болезни сердца, заканчивая сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом, возрастными эндокринопатиями. Кроме того, известен ряд факторов, способствующих развитию эндотелиальной дисфункции – изменение физиологического «напряжения сдвига» крови – увеличение или снижение его в сравнении с физиологическими значениями, или резкие «перепады»(например, при турбулентном кровотоке); повышение давления крови, изменение вязкости, гипоксия, воздействие медиаторов воспаления и аллергических реакций, токсинов и т.д.
Разумеется, сюда включаются и факторы риска гипертонической болезни, атеросклероза, ишемической болезни сердца, СД 2 типа, метаболического синдрома – которые можно подразделить на модифицируемые и немодифицируемые. К немодифицируемым относится, конечно, возраст. В 40-60 лет у человека до 5 раз выше, чем в молодом возрасте, столкнуться с тем же инфарктом миокарда. Дело в том, что с возрастом инволютивные изменения затрагивают и эндотелий: снижается продукция оксида азота(падает активность NO-синтазы), выработка простогландинов с вазодилатирующим эффектом… Наконец – играет определенную роль и апоптоз эндотелиоцитов. Конечно, образующиеся «голые» участки интимы обычно «прикрываются» вновь образованными эндотелиоцитами, однако их вазодилатирующий и антитромботический потенциал ниже, чем у их предшественников. К немодифицируемым факторам риска относят также и пол – у женщин до менопаузы риск развития проблем, связанных с эндотелиальной дисфункцией, существенно ниже, чем у мужчин. Связано ли это с протективным действием эстрогенов – на сей день не очень понятно, потому что в ряде клинических исследований было продемонстрировано отсутствие профилактического эффекта приёма эстрогенов в профилактике сердечно – сосудистых заболеваний. Пока генотерапевтические методики широко не вошли в повседневную клиническую практику, к немодифицируемым факторам риска относим и наследственность, например – семейную гиперхолистеринемию, как моногенные, так и полигенные её варианты.
Впрочем – не всё так плохо, есть и модифицируемые факторы риска. И сюда относят…гиперхолистеринемию. Дело в том, что, во-первых, появилась масса фармакологических средств, достаточно эффективно снижающих уровень холестерина и ЛПОНП в плазме крови, во-вторых, она может быть обусловлена «нездоровым» характером питания, а не какими-то генетическими аномалиями. Например, значительное содержание в диете трансненасыщенных жиров, коими богаты, например, мучные изделия и маргарин – способствует гиперхолистеринемии и, соответственно, развитию ассоциированных с ней патологий. Да-да, даже не это ужасное мясо, а выпечка. Ну, я не был бы собой, не кинув камень в огород очередных агрессивных фанатиков – в данном случае, веганов. Впрочем – это задолго до меня и за меня сделали различные коренные народы «северов» - чукчи, ханты, манси, эскимосы… Диета которых в её традиционном виде ну очень далека даже от вегетарианской, не то, что веганской. В чём дело? Видимо, в рыбе и морепродуктах. Дело в том, что тот же рыбий жир – содержит большое количество полиненасыщенных жирных кислот, которое, поступая в организм, снижает уровень общего холестерина плазмы крови. Кроме того – традиционный уклад их жизни был связан с довольно интенсивными физическими нагрузками – которые повышают уровень ЛПВП, обладающих антиатерогенным эффектом(«хороший холестерин»). Артериальная гипертензия, курение и СД, как 1, так и 2 типов, также являются модифицируемыми факторами риска развития эндотелиальной дисфункции. Хотя казалось бы – тот же СД1 типа по сей день радикально не излечивается, какой же этот фактор риска тогда модифицируемый? Но – при грамотно подобранной инсулинотерапии и адекватной комплаенсе – риск «сосудистых осложнений» становится минимальным.
К дополнительным факторам риска относят уровень С-реактивного белка, повышение которого коррелирует с риском развития той же ИБС. Кроме того, есть данные, иллюстрирующие способность С-реактивного белка вовлекать интактные эндотелиоциты в атерогенез. Гипергомоцистеинемия также является предиктором неблагоприятных сердечно – сосудистых событий, притом одни из причин её появления – это низкое потребление фолатов и В12. Ещё стоит сказать пару слов о липопротеине(а). Это – аномальный, схожий с ЛПНП, липопротеин, но в нём Апо – В100 связан с дополнительным белком алипопротеином А. Повышение его уровня в плазме – коррелирует с риском ИБС независимо от уровней общего холестерина и ЛПНП в ней.
В максимально упрощенном и «общем» виде участие эндотелиальной дисфункции в патогенезе того же атеросклероза можно представить следующим образом:
Различные факторы, например, гипертензия и гипирлипидемия, воздействуют на эндотелий длительное время, что приводит к интенсификации образования активных форм кислорода в эндотелии, повышению проницаемости из-за чего в субэндотелиальном пространстве происходит накопление ЛПНП. Эти липиды окисляются под действием АФК и в таком виде поглощаются макрофагами. Окисленные ЛПНП, помимо того, что токсичны для эндотелиальных и гладкомышечных клеток, стимулируют секрецию факторов роста, хемокинов и цитокинов как макрофагами, так и эндотелиоцитами. Потому – накоплением ЛПНП в интиме дело не заканчивается. Повышается адгезивность эндотелия для иммунокомпетентных клеток – моноцитов крови и Т-лимфоцитов. По сути – эндотелиальная дисфункция тут опосредует запуск и течение процесса хронического воспаления. Кроме того, из активированных макрофагов и тромбоцитов(адгезивность «дисфункционального эндотелия» повышена и для них), выделяются различные биологически активные вещества, индуцирующие миграцию гладкомышечных клеток(ГМК) из медии в интиму и предшественников ГМК из крови туда же. Мигрировавшие ГМК начинают синтез компонентов внеклеточного матрикса(ВКМ), в т.ч. коллагена, что стабилизирует атеросклеротическую бляшку и способствует утолщению интимы. Впрочем, ремоделирование(структурно – геометрические изменения тканей и органов) затрагивает не только интиму над атеросклеротической бляшкой, но и весь сосуд.
Выделяют позитивное ремоделирование, когда за счёт расширения адвентиции сужение сосуда сводится к минимуму, и негативное ремоделирование – при которой наблюдается констрикция адвентиции вкупе с утолщением интимы. Что в конечном итоге приводит к сужению просвета сосуда. Кроме того - активированные иммунокомпетентные клетки в бляшке в определенных условиях способны вызвать апоптоз ГМК интимы и разрушение элементов ВКМ, что приводит уже к т.н. формированию нестабильной бляшки, которая чревата развитием инфаркта миокарда и иных тромбоэмболических осложнений.
Конечно, дальше можно было бы заняться описанием основных моментов патогенеза гипертонической болезни, СД 2 типа, метаболического синдрома и т.д. Но этого в контексте рассматриваемой в заметке темы не имеет особого смысла. В то же время, у всех этих патологий есть некий «общий смысл» - в них так или иначе задействовано повреждение эндотелия*, которое приводит к, по сути, хроническому воспалению и ремоделированию сосудистой стенки, «извращению» сосудистой реактивности(так, один из диагностических критериев, позволяющий предполагать эндотелиальную дисфункцию – это отсутствие выраженной реакции либо вазоконстрикция артерий в ответ на ацетилхолин, который в норме вызывает вазодилатацию). Эта «концептуальная схема» - повреждение эндотелия – эндотелиальная дисфункция – индукция хронического воспаления – ремоделирование сосудов присутствует и в патогенезе гипертонической болезни. Да-да, неадекватную активность ренин – ангиотензин – альдостероновой системы никто не отменял, однако – имеются исследования, по результатам которых можно предположить, что это справедливо и для гипертонической болезни. Например – не долго гугля я нашел отечественную статью в научном журнале, которая очень прозрачно намекает на роль хронического воспаления в патогенезе гипертонической болезни: goo.gl/b1z0YI
Даже такая довольно экзотическая штука, как ретинопатия недоношенных(goo.gl/baSolx ) в своём патогенезе, видимо, имеет ту же эндотелиальную дисфункцию обусловленную, видимо, активными формами кислорода, которая приводит в конечном итоге к ремоделированию сосудов сетчатки и неадекватной продукции эндотелиального фактора роста сосудов, что запускает процесс ангиогенеза. И при неблагоприятном исходе это всё приводит к потере зрения. Таким образом, эндотелиальная дисфункция, будучи своеобразным «перекрестком» механизмов развития довольно значительного числа патологических состояний, представляет интерес не только для «фундаментальной», но и для клинической медицины. Всестороннее её изучение может привести к появлению новых лекарственных препаратов и терапевтических стратегий в лечении заболеваний, которые считаются либо трудно излечимыми, либо неизлечимыми вовсе, кроме того – не исключено и появление новых, более эффективных средств профилактики таких патологий.
*- ещё раз подчеркну, что в научной литературе, по крайней мере, современной, под «повреждением эндотелия» подразумеваются нарушения протекания в нём различных биохимических процессов, т.е. молекулярная патология, а не то, что мы можем увидеть, допустим, в оптический или даже электронный микроскоп. Так что «поврежденный эндотелий» - морфологически интактен, но функционирует неправильно.
Использованные материалы:
1.) «Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану»/ Кумар В., Аббас А.К. и др.; пер. с англ.; под ред. А.Е.Коган, Р.А.Серова и др., в 3т., том1 и 2. М.:Логосфера, 2016.
2.) «Молекулярные механизмы в патологии человека: Руководство для врачей»/С.Б.Болевич, В.А. Войнов. – М.:ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство», 2012.
3.) «Лекции по клинической патологии»/Руководство для врачей. – М.:ГЭОТАР – Медиа, 2007.