ТЕЛОМЕРА ХРОМОСОМЫ И ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ. 10 ОКТЯБРЯ 2009.
Глава из книги: "Новая генетика и ДНК-информатика".
Старение человека будет всегда волнующей темой. Сегодня на первое место вышла теломерная теория старения, основная идея которой в том, что конец хромосомы, запечатанный теломерой,перестает функционировать и клетка перестает делиться. При каждом делении клетки участок ДНК на краю хромосомы - теломера
укорачивается до тех пор, пока конец хромосомы перестанет нормально функционировать. Получены результаты на животных продления жизни при
удлинении теломеры. Если клетки имеют возможность большее число раз делиться,
то это эквивалентно повышению резервов организма, которые снижаются в течение жизни до критического или предельного значения перед смертью.
Остается как бы удлинить теломеры у человека - и проблема "вечной молодости" решена. На самом деле все гораздо сложнее, и уж точно, что таблетки, для
удлинения теломер, не будут продаваться в аптеках. Удлинение теломер - это сложная генетическая операция, при которой в зародышевые или стволовые клетки вводятся векторы или гены для модификации теломеры. Причем количество концов хромосом на гаплоидный набор, то есть в половой клетке, равно 92, и это может
быть самой большой проблемой - удлинить теломеры ВСЕХ концов хромосом.
Возможно, не все 24 хромосомы, а одна или две имеют главное значение в теломерной теории старения, но это пока неизвестно. Затем либо организм клонируется, либо модифицированные клетки размножаются и вводятся в человека. Вся операция полностью индивидуальна, доноры не подойдут, так как будет
иммунная несовместимость клеток. Возможно введение самого фермента теломеразы
с помощью специальных нанокапсул в клетки. Но поскольку этот процесс не
связан с нормальным процессом образования гамет, зародыша и эмбриона,то могут быть всякие неуправляемые осложнения, в том числе образования потенциально раковых клеток.
По этому поводу выскажу некоторые свой соображения. Скорее всего,это не
приведет к значительному увеличению жизни. Как известно,теорий старения около 200, и когда проблема с теломерой будет решена, начнут действовать другие механизмы, приводящие к смерти человека.
Каждая из теорий старения опирается на те процессы, которые вносят свой вклад
в приближение смерти человека. Для тех научных спонсоров, которые инвестируют деньги в науку, и продление жизни , возможно, будут интересны проекты, могущие
существенно повлиять на длительность жизни.
Это:
1. Митохондрии и старение. Какой бы ни были длины теломеры, будет снижение энергетики с возрастом. Необходима генетическая коррекция митохондрий.
2. Эндогенные вирусы (герпес, папиллома, аденовирусы, эндогенные "нормальные" ретровирусы и несколько других из известных вирусов), которые встраиваются в геном клеток человека и доводят клетки до разрушения независимо от длины теломер. К этой же группе я могу отнести и медленные инфекции.
3. Микробные патогены, которые также снижают резервы организма и играют
большую роль в болезнях старения (микоплазма и другие).
4. Мутации и повреждения генов могут накапливаться в клетках независимо от
длины теломер. Для этого необходимо модифицировать системы репарации генома в клетке для защиты от внешних и внутренних мутагенов.
5. Транспозоны - нечто среднее между мутагенами и вирусами.
Их активность не зависит от длины теломер, но они могут выключать
гены, повреждать их и приводить клетку к гибели.
6. В организме много клеток, которые находятся в состоянии конечной
дифференцировки, они не делятся всю жизнь человека. Это клетки мозга –
нейроны, клетки мышц и сердца, клетки эндокринных желез и другие. Решение проблемы теломеры для старения имеет значение только для делящихся клеток - клетки эпидермиса, клетки кишечника, фибробластов соединительной ткани,клетки костного мозга и другие. Неделящиеся клетки имеют особый, другой механизм старения.
В возрасте старше 60 лет большое значение в долгой и полноценной жизни
человека будут иметь защита мозга от различных дегенеративных процессов типа болезни Альцгеймера, атеросклероза мозга, старческого слабоумия.
Эти темы соответствуют моим интересам в науке и все это показывает, что
старение процесс сложный и требует изучения с разных сторон.
В настоящее время в литературе существует некоторая путаница в названиях
генов, названиях белков, которые могут не совпадать с названием генов, ссылки
в цитатах на гены из разных организмов. То ли это гены дрожжей, то ли мышей,
то ли человека. Разобраться в этом могут только специалисты-биохимики, а
людям, которые просто интересуются наукой для инноваций в генные технологии,
это часто не по силам, в смысле специальных знаний. Чтобы знать, что научная статья именно про тот ген, что интересует, надо знать первичную структуру
белка, или белковые домены для гомологов дрожжей, мышей для сравнения с человеком.
Простой формальный поиск по генным базам может быть ошибочным.
Для примера этого ген TPP1, входящий в защитный комплекс теломер хромосом, на который ссылаются почти в каждой второй статье о теломерах, записан в геноме человека как трипептидил-пептидаза. И это правильно - есть такой ген у
человека, только он никакого отношения к теломерам не имеет.
Только специалист-биохимик сразу это поймет, так как белок TPP1 , входящий в теломеру в защитный комплекс играет функцию биндинга белков и ДНК. Белок TPP1
- это ген ACD человека.
ГЕНЫ ПОДДЕРЖКИ И ОБСЛУЖИВАНИЯ ТЕЛОМЕРЫ ХРОМОСОМ В ГЕНОМЕ
ЧЕЛОВЕКА. СПИСОК И ПЕРЕВОД СДЕЛАЛ КУРНОСОВ М.Н.13 МАРТА 2010.
Гены были найдены по реферативной базе генома человека, а также по
современным статьям в журналах. Гены указаны все на дату этой статьи, но со временем их может стать больше, так как наука идет далее.
ХРОМОСОМА ГЕН РАЗМЕР НАЗВАНИЕ И ПРИМЕЧАНИЕ
1. EST1B 33 Est1p-подобный белок B, каждой
закороченной теломеры 1B.
LTPS - взаимодействующий белок.
C1ORF16 82 ORF, каждой закороченной теломеры 1C,
рак груди-ассоциированный антиген.
RAP1 94 RAS онкоген связанный белок, негативная
регуляция клеточного цикла.
2. RIF1 66 RAP1-взаимодействующий фактор, гомолог
дрожжей, поддержка теломер, ответ на ДНК
повреждение.
PAX8 63 Парный бокс белок 8, активатор транскрипции
теломеразы.
XRCC5 97 X-лучей дефектная репарация в клетках
китайского хомячка, Ku80 волчаночный
антиген, репликация, рекомбинация, репарация
двойных разрывов, входит в состав комплекса
теломеры. АТФ-зависимая хеликаза 2.
3. TERC 1 РНК теломеразы.
4. HNRPD 20 Гетерогенный ядерный РНП Д , AU-богатый
элемент РНК связывающий белок 1, 37 kDa,
теломеры поддержка, процессинг РНК,
активатор транскрипции.
LOC646316 3 Побобен теломеры повтор связывающий
фактор 1 - TTAGGG,
NIMA - взаимодействующий белок 2, белок
теломеры PIN2-TRF1.
RFC1 79 Фактор репликации C1, активатор 1,
145 kDa, TDTM.
NOLA1 10 Ядерный белок семейство A, член 1, H-ACA
snRNPs, содержит глицин-аргинин богатый
домен GAR1.
5. LOC442147 1 Подобен TRF2-взаимодействующий белок,
RAP1 hRAP1.
TERT 42 Теломераза, обратная транскриптаза,
4 изоформы.
SERF1A 18 Малый EDRK-богатый фактор 1A, теломерный,
нервной системы развитие, неизвестны
функция, процесс, компонент.
SMN1 28 Аварийный для моторного нейрона 1,
теломерный.
RAD50 87 RAD50-гомолог S. cerv. , регион теломеры
хромосом, TDTM, рекомбинация, репарация
двухцепочных разрывов ДНК, 3-5-экзонуклеаза,
эндонуклеаза одноцепочной ДНК.
NOLA2 4 Ядерный белок семейство A, член 2.
6. ----
7. POT1 74 POT1-защита одноцепочной ДНК теломеры,
гомолог S. pombe. , поддержка теломеры,
репликация ДНК.
8. TNKS 221 Танкираза, TRF1-взаимодействующий
анкирин-зависимый АДФ-рибозы полимераза,
NAD-зависимая, АДФ-рибозилирование белков,
TDTM.
PINX1 75 PIN2-взаимодействующий белок 1, поддержка
теломер, негативная регуляция прогрессии
клеточного цикла.
TERF1 39 TRF1, Теломерного повтора связывающий
фактор 1, NIMA-взаимодействующий, связывание
ДНК теломеры, клеточный цикл, TDTM.
WRN 141 Вернера синдром, хеликаза, репликация
теломеры.
9. ----
10. TNKS2 67 Танкираза 2, TRF1-взаимодействующий,
анкирин-связанный АДФ-рибозы полимераза 2,
поддержка теломер, АДФ-рибозилирование
белков.
OBFC1 36 Олигонуклеотид-олигосахарид-связывающее
поле 1, поддержка теломеры, ассоциация с
POT1, TPP1.
11. TNKS1BP1 23 Танкиразу 1-связывающий белок 1,
182 kDa, ядерный теломерный гетерохроматин,
TDTM.
SCYL1 14 SCY1-подобный 1, S. cerev. , N-терминальная
киназа-подобный
белок, тератома-ассоциированный белок,
регулятора теломеры связанный белок,
теломеры
транскрипционный-взаимодействующий элемент.
MRE11A 76 MRE11-мейоза рекомбинации гомолог S. cerev. ,
двухцепочных разрывов репарации белок,
3-5-экзонуклеаза, эндонуклеаза одноцепочной
ДНК. TDTM.
ATM 146 Атаксия-телеангиэктазия мутация,
мейотическая рекомбинация, взаимодействие
с TRF2.
12. PTGES3 25 Простагландин Е синтетаза 3, цитозольная,
теломеразы голоэнзима комплекс, активация
теломеразы и поддержка теломер, неактивный
прогестерона рецептор, 23 kDa.
13. LOC283523 2 Подобен теломерного повтора связывающего
фактору 1, изоформа 2.
14. TEP1 46 Теломеразы-ассоциированный белок 1,
TROVE -домен семейства, член 1, теломеразы
голоэнзимный комплекс, ДНК репликация и
хромосомы цикл.
TINF2 3 TIN2, TERF1 взаимодействующий ядерный
фактор 2, теломеры длины регулятор, TDTM.
PARP2 14 АДФ-рибозы полимераза 2.
15. NOLA3 2 Ядерный белок семейство A, член 3, гомолог
NOP10 S. cerv.
BLM 98 Блума синдром, хеликаза.
16. NOMO1 63 NODAL модулятор 1, PM5-белок, теломерная
копия.
TERF2 31 TRF2, Теломеры повтор связывающий фактор 2,
теломеры ДНК и белок связывающий фактор,
клеточный цикл, TDTM.
TERF2IP 10 TERF2-взаимодействующий белок, теломеры
RAP1 белок, с допамин рецептором
взаимодействующий белок 5, связывание
с ДНК теломеры, TDTM.
ACD 3 Адренокортикальной дисплазии гомолог,
поддержка теломеры, взаимодействует с POT1
и TIN2, ДНК, белок TPP1 гомолог.
17. C17ORF31 244 Каждой закороченной теломеры 1A,
Est1p-подобный белок A, поддержка теломер.
18. LOC646359 1 Подобен теломеры повтор связывающий
белок 1, изоформа 2.
19. SIRT2 21 Сиртуин 2, гомолог S. cerv. , спокойного
хроматина комплекс, клеточный цикл.
ERCC1 14 Эксцизионная репарация ДНК 1.
20. RTEL1 40 Регулятор теломеры элонгирующей
хеликазы 1, АТФ-зависимой.
21. ----
22. LOC644899 1 Подобен теломеры повтор связывающий
фактор 2 взаимодействующий белок 1,
TRF2-взаимодействующий теломеры белок
RAP1, hRAP1.
NHP2L1 15 Ядерный высоко мобильных групп белок,
гомолог S. cerv. подобный 1, процессинг
рРНК. Теломеразный комплекс.
XRCC6 43 X-лучей дефектная репарация в клетках
китайского хомячка,
Ku70 тиреоид-волчаночный антиген,
репликация, рекомбинация, репарация
двойных разрывов, входит в состав
комплекса теломеры. АТФ-зависимая
хеликаза 2. Образует гетеродимеры
с Ku80.
X. DKC1 15 Конгенитальный дискератоз 1, дискерин,
теломеразы голоэнзимный комплекс,
регуляция прогрессии клеточного цикла,
рРНК процессинг, TDTM.
Y. CDY1 3 Y-хромосомы хромодомен белок,
теломерный, сперматогенез.
Сокращение TDTM - теломера зависимая теломеры поддержка.
Размер генов показан в тысячах пар нуклеотидов, если меньше
1000 пар нуклеотидов, то 1 округленно.
Информационное приложение. Цитировано с данных генома человека,
по адресу http://ncbi. nlm. nih. gov.
Комплекс теломеразы состоит из следующих основных
компонентов:
теломераза - hTERT
РНК теломеразы - TERC
дискерин - DKC1
GAR1 - NOLA1
NOP10 - NOLA3
NHP2 - NHP2L1.
Комплекс поддержки теломеры , SHELTERIN-COMPLEX , состоит из следующих
основных компонентов , белков, связанных с ДНК теломеры и между собой:
TERF1
TERF2
TINF2
RAP1
TPP1
POT1
Все эти списки наглядно показывают,что проблема длины теломеры
не сводится только к теломеразе.В процессе участвуют около 50
генов и белков.А для геронтологии может быть иметь большее
значение защитные белки типа POT1,которые по словам китайских
ученых и "есть золото".