ГЕНЫ ПОДДЕРЖКИ ВЫСШИХ ПСИХИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЧЕЛОВЕКА. 24 июля 2008.
Глава из книги:"Новая генетика и ДНК-информатика".
В этом проекте я решил дать обзорные описания генов, которые имеют прямое значение для работы мозга и обеспечения именно человеческих функций мозга.
Пока я публикую перевод кратких данных из журналов только одного из них, это
ген неурегулина.
ГЕН NRG1.
Ген расположен в хромосоме 8. Размер гена 212320 п. н. Есть 8 изоформ NRG1 в результате альтернативного сплайсинга. Возможны варианты содержат 3 или 6,или 12, или 13 экзонов. Полный продукт NRG1 имеет 640 аминокислот и содержит
следующие домены:1. Херегулин HRG. 2. Иммуноглобулин Ig. 3. Эпидермальный
фактор роста подобный EGF-like. 4. Семейство неурегулина. Вес 70392 Д.
Тип 1 содержит домен Ig и гликозилированный домен - изоформы 1-8,
тип 2 - нет гликозилированного домена - изоформа 9, тип 3-есть домен богатый цистеином - изоформа 10. Все формы имеют ткане-специфические функции.
Изоформы в зависимости от наличия этих доменов бывают - херегулин HRG-форма, фактор роста глии GGF-форма, чувствительных и моторных нейронов вторичный
фактор SMDF-форма.
Тип 1 преимущественно экспрессируется в эндокарде. Изоформа альфа
экспрессируется в легких, яичнике, яичках, простате, сердце, скелетных мышцах, молочных железах, плаценте, почках, слюнных железах, немного в кишечнике и мозге, только не в матке, желудке, панкреас и селезенке. Изоформа 3 преимущественно в мезенхимальных клетках и не в нервных органах, тогда как изоформа 5 - большая нейрональная форма. Изоформа 8 - экспрессируется в позвоночнике и мозге. Изоформа 9 - большая форма в скелетных мышцах, в
нервной системе. Тоже обнаружены во взрослом сердце,плаценте, легком, печени,
почках и панкреас. NRG1 - это главный лиганд для ERBB3,ERBB4 тирозин-киназных
рецепторов.
Также использует ERBB1, ERBB2 корецепторы. Результат в усилении
лигандстимулируемого фосфорилирования тирозина и активация ERBB рецепторов.
Входит в состав мембраны трансмембранно и может локализоваться в ядре.
Функции NRG1 и другие интересные сведения.
1. Участвует в росте и дифференцировке эпителиальных, нейрональных,
глиальных и других клеток.
2. Негативная регуляция транскрипции.
3. Взаимодействует с факторами генов NEU-ERBB рецепторами
тирозин-киназы, повышая уровень фосфорилирования.
4. NRG1 индуцирует экспрессию рецептора ацетилхолина в синаптических
пузырьках нервно-мышечного соединения.
5. NRG1 стимулирует продукцию молока молочными железами и вызывает
дифференцировку клеток рака молочных желез.
6. NRG1 стимулирует пролиферацию Шванновских клеток.
7. NRG1 включен в развитие миокарда сердца.
8. NRG1 связан с возможностью развития шизофрении в различных
популяциях.
В патогенезе нарушено взаимодействие NRG1 и ERBB4 рецептора.
Также мутации в промоторном регионе NRG1 ассоциировались с
шизофренией и полиморфизм 5-конца NRG1.
9. NRG1 риск в болезни Альцгеймера. Потеря синапсов, глиоз, воспаление,
смерть нейронов ассоциируется с изменением экспрессии NRG1-ERBB.
10. NRG1 может влиять на развитие коронарного атеросклероза,
расширение бляшек, через регуляцию ангиогенного фактора CYR61.
11. Активация NRG1-ERBB сигнального пути запускает пролиферацию в
неопластических клетках Шванна.
12. Херегулин стимулирует агрегацию и ингибирует инвазию бычьих
клеток меланомы через активацию E - кадхерин-катенин комплекса.
13. Пролактин и херегулин преодалевают остановку роста
индуцированную днк повреждением и запускают фосфатидил-инозитол-3
киназа-зависимую пролиферацию в раковых клетках молочной железы.
14. GGF2 из NRG1 защищает допаминэргические нейроны нигро-стриатума
и роль в репарации этих повреждений, что может иметь значение при
болезни Паркинсона.
15. NRG1 имеет 9 потенциальных промоторов и играет центральную роль
в нейральном развитии, пластичности синапсов, что играет большую
роль в реакциях мозга и адаптациях.
16. Точечные разрывы в NRG1 были обнаружены у 6% с раками легких,
яичников или молочных желез.
17. Бетацеллюлин и херегулин имеют значение в эпидермальном
морфогенезе и поддерживают дифференцированный фенотип. Псориаз.
18. NRG1 играет значительную роль в инвазии клеток глиомы.
19. NRG1-бета стимулирует NF-kappa-B фактора транслокацию ядерную.
Влияет на фактор роста эндотелия сосудов в клетках рака груди.
20. Херегулин снижает экспрессию в экстрацеллюлярном матриксе BRCA1.
21. NRG1 активирует JAK-STAT сигнальный путь через рецептор,
HER2-HER3 гетеродимер.
Этот путь играет значительную роль в NRG1- стимуляции пролиферации клеток эпителия легкого.
22. NRG1 стимулирует в эпителии молочной железы фактор транскрипции GADD153.
23. Цитоплазматический домен взаимодействует с LIM доменом LIMK1.
Они играют роль в развитии видео-пространственного восприятия.
21. Протеолиз NRG на внешней стороне мембраны освобождает растворимый фактор роста.
Значительное гликозилирование белка предшествует протеолизу.
Поскольку эта книга о биоинформатике, в этой главе я кратко покажу, как работать с литературой. Поиск информации о каком-то гене или белке важная
часть работы. Для начала, можно закачать с сервера ftp. ncbi. nlm. nih. gov
базу белков protein. gbk. gz для нужного организма. Разъархивировать ее и, открыв в "Блокноте", набрать в строке поиска Gene="NRG1",после чего откроется описание этого белка. Рядом с этим местом дана какая-то литература. Например,
REFERENCE 7 (residues 1 to 696)
AUTHORS Benzel, I. , Bansal, A. , Browning, B. L. , Galwey, N. W. ,
Maycox, P. R. , McGinnis, R. , Smart, D. , St Clair, D. , Yates, P. and
Purvis, I.
TITLE Interactions among genes in the ErbB-Neuregulin
signalling network are associated with increased susceptibility
to schizophrenia.
JOURNAL Behav Brain Funct 3, 31 (2007). PUBMED 17598910.
В этой цитате есть ссылка на авторов, статью, журнал , а также на индекс ПубМеда. Чтобы прочитать эту статью надо зайти на сайт
http://ncbi. nlm. nih. gov , и в поисковике выбрать опцию "PUBMED",
и ввести этот номер. Будет дана ссылка на эту статью, и ее можно закачать в формате . pdf для чтения. Если искать просто по названию гена, то поисковик выдаст 696 источников для NRG, то есть литературы по этому гену очень много,
и нужно всегда запросы делать очень конкретно. Я для поиска нужной информации применяю также следующий способ. Надо с ftp сервера NCBI закачать базу
артиклей. Артикль статьи, как правило, дает полный текст ее, только без картинок. Удобство поиска по артиклям это быстрота и простота. За несколько
секунд или минут на компьютере можно провести поиск по ключевым словам. Компьютер просмотрит несколько десятков тысяч статей и укажет те, которые
нужны по содержанию.Например, я распакую архив артиклей у себя, далее проведу поиск по журналу "Nucleic acid research". Для поиска использую Windows
Commander, нажимаю 2 клавиши - Alt и F7 , в строку поиска ввожу, что нужно
найти, например "long term memory" без кавычек. А в строку места поиска введу маску "*. *" без кавычек, что означает поиск во всех файлах. Поисковик выдаст несколько сотен статей. Нажать кнопку у коммандера - "Вывести в лист".
Названия всех найденных статей будут показаны в его окне. Их надо скопировать
в нужную директорию соседнего окна. Область поиска при этом сузилась. Далее
ищем другое слово, уже среди них, например "sleep". Поисковик выдаст уже несколько десятков статей, которые можно уже быстро прочитать на тему о
влиянии сна на долговременную память на молекулярном уровне, для примера.
Можно уменьшать таким способом количество нужных статей во много раз.
База артиклей находится по адресу.
Ftp://ftp. ncbi. nlm. nih. gov/pub/pmc/articles. A-B. tar. gz
/articles. C-H. tar. gz
/articles. I-N. tar. gz
/articles. O-Z. tar. gz, где буквы означают первые буквы названия журналов. Общий размер этих файлов около 11 Гб в виде архивов. Содержит сотни журналов
и десятки тысяч статей.
Если какие-то статьи интересны, то затем их уже можно закачать в формате .pdf
с картинками, таблицами, графиками.
Для клинического приложения генетики есть база OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man. Эту базу можно закачать по адресу
ftp://ftp. omim. org/OMIM/omim. txt. Z.
Этот архив в виде текстового файла размером около 180 Мб можно использовать
для того, чтобы подробно прочитать про какой-то ген, признак человека, его фенотип, заболевание, особенные молекулы, клетки и так далее. Также в тексте
про каждый ген или признак можно найти список литературы. Для примера,открыть эту базу "Блокнотом", в строке поисковика набрать "; NRG1" , точка с запятой, пробел и название без кавычек. Будет открыт в файле участок текста про этот
ген. Размер текста про этот ген около 43 Кб и 42 литературных источника.
В мире издаются сотни названий научных журналов по генетике и медицине, биоинформатике. Определившись с кругом нужных журналов по своим научным интересам, надо, конечно, посещать сайт самого журнала. На многих есть свободные архивы с издаваемыми ими журналами, которые и надо читать. Выше показано, как нужно работать профессионально. Для простого ознакомления с
каким-то геном можно использовать сервис Wikipedia. В ней есть информация
почти о всех генах. Например, набрать
http://en. wikipedia. org/wiki/Neuregulin.