Под гестозом понимают сложный нейрогуморальный патологический процесс, проявляющийся синдромом полиорганной функциональной недостаточности, развивающимся во время беременности, в связи с ней и исчезающим частично или полностью с ее прекращением. Это не самостоятельное заболевание, а патологическое состояние, связанное с гестацией и сопровождающееся различными нарушениями функции нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем, системы гемостаза и др.
Имеются различные классификации гестозов – так, раньше их делили на ранние(возникшие до 20 нед. беременности) и поздние(после 20 нед.), сегодня чаще используют варианты классификации где ранние гестозы назвали токсикозами беременных(к ним относят рвоту беременных, птиализм(слюнотечение), которые встречаются часто, и редкие формы – дерматоз, тетания, гепатоз, остеомаляция и др.), а к собственно гестозам отнесли только преэклампсию и эклампсию, подчеркнув, что эти состояния характерны для сроков беременности более 20 недель. Кстати – такое странное название поста - «ОПГ «Гестоз» я выбрал не просто из самодурства – в этиологии и патогенезе гестоза различные факторы и впрямь становятся своего рода «организованной преступной группировкой», причём склонной к конспирации.
Итак: преэклампсия -синдром, развивающийся во II половине беременности с клинической картиной поражения: 1) нервной системы (нарушение мозгового кровообращения: головная боль, головокружение, туман и мелькание мушек перед глазами, тошнота); 2) артериальной гипертонии; 3) поражения печени(HELLP-синдром); 4) поражения почек (протеинурия); 5) гематологическими нарушениями. Эклампсия (eclampsia) — высшая стадия развития гестоза, возникает обычно на фоне преэклампсии или нефропатии. Самый типичный симптом эклампсии – приступы судорог поперечнополосатой мускулатуры тела, но бывают и бессудорожные варианты, которые чрезвычайно тяжелы и опасны, но к счастью, встречаются редко. Классическая триада симптомов, характерная для гестозов – это отёки, протеинурия и артериальная гипертензия, отсюда вытекает ещё одно название этой патологии – ОПГ-гестозы(аналогичный по смыслу термин - EPH-гестоз: (Е)-edema (Р)-proteinuria (Н)-hipertension.) Формы гестозов являются, по сути дела, последовательными стадиями развития гестоза – т.е. преэклампсия при отсутствии медицинской помощи с большой вероятностью перейдёт в эклампсию. В англоязычной литературе ОПГ-гестозы классифицируют так – преэклампсия (легкой и тяжелой степени), и эклампсия. В России, как всегда, пошли своим путём и на практике используют другую классификацию – выделяют гестоз лёгкой, средней и тяжелой степени, преэклампсию(которая в данном контексте трактуется как короткий промежуток перед развитием, собственно, эклампсии) и эклампсию. Не понимаю, чем она лучше «буржуйской» - и в том и в ином случае ОПГ-гестозы представляются состояниями, требующими срочной медицинской помощи в условиях специализированного стационара, ну да РАМН виднее, наверное.
ОПГ-гестозы являются одним из наиболее распространённых патологий, ассоциированных с беременностью, уступая разве что акушерским кровотечениям. Их частота составляет от 10 до 30% беременностей, в 21% случаев они приводят к смерти матери и в 67% случаев к перинатальной патологии плода. Вероятность развития ОПГ-гестоза зависит от возраста матери – у юных первородящих и женщин старше 30 лет она составляет до 40%, в то время как у женщин в возрасте 20-30 лет эта вероятность лежит в пределах 2-14%.
Существует большое число различных теорий возникновения данного состояния, как противоречащих друг другу, так и взаимодополняющих, однако точной этиологии его до сих пор не было установлено и предполагается полиэтиологичная природа – сочетанное действие различных факторов внешней и внутренней среды(а беременность это совокупность факторов внутренней среды) на восприимчивый организм(установлено, что обладание рядом аллелей тех или иных генов достоверно повышает риск развития гестоза). В данном случае эти факторы действуют как законспирированная организованная преступная группировка – вред на лицо, но кто это сделал – толком неясно, есть лишь предположения… Патофизиологическую основу гестоза составляют гемодинамические расстройства маточно-плацентарного кровообращения, тромбофилия, оксидативный стресс и нарушение фетоматеринских иммунологических взаимоотношений. Кроме того, большинство исследователей сходятся в том, что ключевым звеном патогенеза гестоза, определяющим его клинические проявления, является эндотелиальная дисфункция. Дело в том, что эндотелий сосудов выполняет целый ряд важнейших функций, как то: поддержание на определённом уровне водно-солевого обмена, профилактика внутрисосудистой коагуляции, изменение сократительной способности мышечного слоя сосудистой стенки, сохранение иммунного и противовоспалительного статуса и т.д. и т.п. Нарушение каждой из этих функций может «дорого стоить» организму в целом.
«В общем виде» патогенез гестоза предстаёт перед нами так: некий неизвестный этиологический фактор(или факторы) вызывают нарушение инвазии трофобласта в эндометрий и, позднее, в миометрий, из-за чего не происходит физиологических гестационных изменений в спиральных артериях миометрия, а именно разрушения их мышечной и эластической оболочек(что делает нечувствительными к вазомоторным агентам в крови матери) и увеличения их диаметра в 15-20 раз. Это, на первый взгляд незначительное событие приводит к такому грозному явлению, как плацентарная недостаточность и ишемия плаценты – во-первых, просвет спиральных артерий остался узким, и их «пропускная способность» потому уже не соответствует потребностям в кислороде и питательных веществах для развивающейся плаценты и плода; во-вторых, не подвергшиеся гестационным изменениям спиральные артерии остаются чувствительными к действию вазомоторных агентов, что ещё более усиливает ишемию плаценты. Недостаточное кровоснабжение плаценты приводит к снижению синтеза простациклина, простогландина Е и NO(оксида азота), обладающих вазодилатирующим эффектом. Усугубляет ситуацию и повышение синтеза вазоконстрикторов – тромбоксана А, простогландина F, ангиотензина, эндотелина и др. Всё это приводит к системной гипертензии и эндотелиальной дисфункции, эндотелиальная дисфункция в свою очередь способствует нарушению функционирования систем гемостаза и т.д. Недостаточность кровоснабжения трофобласта в данной ситуации способствует изменению его функциональной и биохимической активности – из фосфолипидов плазмолеммы клеток трофобласта начинают образовываться различные биологически активные вещества, действующие на тромбоциты и эндотелий маточно-плацентарных сосудов. Это ещё больше усугубляет эндотелиальную дисфункцию, из-за которой, собственно, ещё больше нарушается тонус сосудов, усиливается выделение вазоконстрикторного фактора эндотелина, снижается синтез оксида азота – возможно, таким путём ишемия плаценты «стабилизируется». Она приводит к интенсификации процессов перекисного окисления липидов(ПОЛ), что приводит к накоплению в крови токсических продуктов реакций ПОЛ, вызывающих нарушение проницаемости сначала маточно-плацентарных, а затем и системных сосудов – всё это приводит к выходу части плазмы и белков в ткани, что и обуславливает отёки, а также протеинурию(повышение проницаемости капилляров «почечных телец» Боумена-Шумлянского).
Разумеется, патология системного кровообращения не проходит для организма бесследно, и помимо отёков развиваются и другие грозные осложнения – наиболее часто (60-70% случаев) поражается печень – в ней появляются одиночные или сливные очаги некроза и множественные кровоизлияния различного размера, в сосудах портальных трактов определяются фибриновые тромбы, очаги некроза и кровоизлияния. Изменения почек варьируют, но постоянными признаками являются набухание эндотелия капилляров клубочков и отложения фибириновых депозитов на базальной мембране. Реже развиваются нефротический нефроз и почечная недостаточность. Головной мозг – может иметь как макро, так и микроскопические очаги кровоизлияний в сочетании со стазом и тромбозом в сосудах микроциркуляторного русла. Кровоизлияния в ствол мозга характеризуются очень высокой летальностью. Очень часто с кровоизлиянием в мозг связана бессудорожная форма эклампсии.
Все вероятные причины гестоза можно разделить на «плацентарную» и «материнскую» группы. В плацентарной группе - в качестве одной из вероятных причин ОПГ-гестоза рассматривают иммуногенетическую предрасположенность, которая и приводит к плацентарной недостаточности. Дело в том, что современные воззрения на физиологически протекающую беременность характеризуют её как «состояние умеренного воспаления», т.е. активацию факторов неспецифического иммунитета, а системные изменения, возникающие при ОПГ-гестозе можно сравнить с «избыточным воспалением», вызванным нарушением функций иммунной системы, имеющими генетическую обусловленность.
Вообще- в настоящее время широко обсуждаются 4 гипотезы возникновения «плацентарно-опосредованной» эндотелиальной дисфункции при гестозе(они скорее дополняют друг друга, чем противоречат):
*Уже описанная выше гипотеза плацентарной ишемии;
*Гипотеза иммунной дезадаптации – известно, что процесс инвазии трофобласта находится под иммуногенетическим контролем, а также то, что плод является, по сути, аллотрансплантатом, на который при нормально протекающей беременности у матери развивается иммунологическая толерантность. Однако некоторые варианты аллелей генов того же главного комплекса гистосовместимости могут увеличивать риск развития «реакции отторжения трансплантата» в случае беременности.
*Влияние липопротеидов низкой плотности – при гестозе уровень свободных жирных кислот(СЖК) в периферической крови увеличен ещё с 15-20 нед. беременности, ещё до начала клиники гестоза. Повышение уровня СЖК и триглицеридов может быть опосредовано цитокинами оксидативного стресса вызванного ишемией плаценты, или активированными лейкоцитами, или этими двумя факторами вместе. Накопление СЖК и триглецеридов в эндотелиоцитах являются ранним и, может быть, поддающимся коррекции проявлением гестоза.
*Собственно оксидативный стресс.
В группе «материнских» причин как причину развития ОПГ-гестоза рассматривают ещё и раннее существовавшую у матери эндотелиальную дисфункцию из-за, например, артериальной гипертензии, заболеваний почек, гипергомоцистеинемии и т.д. – но, очевидно, что для беременных без экстрагенитальной патологии такая причина едва ли может быть решающей.
Так или иначе, сегодня очевидно, что к развитию ОПГ-гестоза есть определённая генетическая предрасположенность. Это замечали ещё в конце 19 века – так, в 1888г. Шрейлер описал семью с высокой частотой гестоза у родственниц первой линии родства, а ещё в 1873г. Элиот сообщил о больной эклампсией, у которой от того же недуга скончались мать и 3 родные сестры. Но связь различных аллельных вариантов генов с повышенным риском развития ОПГ-гестоза удалось выявить только в последние несколько десятилетий в связи с развитиями методов молекулярной биологии и генетики. Сегодня известно, что дочери женщин, имевших гестоз при беременности, сами имели эту патологию в 28% случаев, опубликованы данные, по которым частота развития гестоза в 2,5 раза выше у сестёр, дочерей и внучек женщин, перенёсших гестоз во время беременности, но не у их невесток. Генеалогические исследования позволили предположить, что предарсположенность к гестозу передаётся по женской линии. Однако вряд ли предрасположенность к гестозу передаётся простым, «менделеевским» способом. Одно крупное исследование в Норвегии с выборкой в 1,7 млн. случаев родов показало, что и мать и плод вносят одинаковый вклад в развитие гестоза, кроме того, было выявлено, что если оба родителя будущего ребёнка родились от беременных, перенесших гестоз, то вероятность развития этой патологии при данной беременности существенно увеличивается. На сегодняшний день определён целый ряд генов, полиморфные варианты которых ассоциированы с гестозом; это гены метаболизма ксенобиотиков и свободных радикалов – эпоксидгидролазы(ЕРНХ), плацентарной глутатион-S-трансферазы(GSTP1); гены антигенов гистосовместимости 1 и 2-го типов (HLA-DR4, HLA-G, DRB1); «гены тромбофилии»: лейденовская мутация – FV, ген ингибитора активации плазминогена PAI1, ген ключевого фермента обмена фолиевой кислоты- MTHFR; гены сосудистой системы: ген антиотензин-превращающего фермента( ACE); ген эндотелия сосудов(NOS3). Данные исследований этих генов, кстати, свидетельствуют о различных формах реализации эндотелиальной дисфункции при разных формах гестоза, кроме того, возможно, что в разных популяциях развитие гестоза определяется различными генетическими маркерами – например, в отечественных исследованиях не было выявлено статистически значимого различия в частотах генотипов по гену АСЕ между женщинами с гестозами и здоровыми беременными в популяционных выборках Северо-Западных регионов России и Греции. Кроме того, в развитии мультифакториального заболевания эффект любого аллеля зависит как от состояния других «генов-кандидатов» на участие в патологии, так и влияние средовых факторов – но в такого рода исследованиях редко бывает их строгий учёт, да и технически это очень сложно. Так или иначе, достоверной информации про ОПГ-гестозы на сегодняшний день стало уже очень много, и её количество довольно быстро возрастает, что даёт надежду если не на полное понимание этиологии данной патологии, то хотя бы на выработку более эффективных стратегий профилактики и лечения ОПГ-гестозов, что уже будет немало.