Конспект лекцій «Фармакологія»http://readbookz.com/book/194/7348.html
Предмет «Медицина»
10.5. Препарати гормонів кори надниркових залоз (кортикостероїди) та їх інгібітори.
Кора надниркових залоз продукує близько 40 стероїдних гормонів-кортикостероїдів — глюкокортикостероїдів (глюкокортикоїдів), мінералокортикостероїдів (міне-ралокортикоїдів) і сполук з естрогенними і андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон є життєво необхідними.
Основними природними глюкокортикоїдами є гідрокортизон (кортизол) і кортизон, а основними представниками мінералокортикоїдів є альдостерон і дезоксикортикостерон.
Біосинтез і виділення глюкокортикоїдів контролюються головним чином кортикотропіном. Продукція мінералокортикоїдів залежить від загального об'єму позаклітинної рідини, вмісту в крові К+, Na+, а також від системи ренінангіотензин. Кортикотропін при цьому має менше значення.
10.5.1. ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ.
Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди (син.: глікокортикоїди), отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат, кортизону ацетат) та їх синтетичні аналоги (преднізолон, дексаметазон, тріамцінолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон та ін.).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де утворюють кон'югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму із сечею. Період напіврозпаду — від ЗО хв до 1,5-2 год.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів, молекулярний механізм дії кортикостероїдів є специфічним. Рецепторні білки їх містяться в цитоплазмі клітин. Завдяки добрій розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембрану клітин-мішеней, у цитоплазмі яких утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє активацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, і відповідні фізіологічні ефекти.
Вплив па вуглеводний обмін — це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка утилізації глюкози в тканинах, може виникати глікозурія. У печінці зростає вміст глікогену. Гіперглікемічна дія пов'язана з підвищенням активності гліконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м'язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є однією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліферації і фібробластичної функції. У зв'язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печінці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.
Вплив па жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину і вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом гліконеоге-незу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збереження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева ліполітична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожиріння тулуба при надлишку глюкокор-тикоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м'язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як «горб буйвола» та «місяцеподібне обличчя». Ліполітична дія глюкокортикоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну і норадреналіну.
Глюкокортикоїди мають деяку мінера-локортикоїдну активність: збільшують реабсорбцію у ниркових канальцях Na+ і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К+, Са2+ (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).
Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об'єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів — адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензину.
Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (неспокій, дратливість, ейфорія або депресія).
Діючи па травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хло-роводневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує розправлення альвеол. Під впливом глюкокортикоїдів змінюються процеси кровотворення. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопенію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.
Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запалення. Це пов'язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що беруть участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортикоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопичення лейкоцитів, знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони індукують синтез у лейкоцитах спеціальних білків ліпокортинів, які пригнічують активність фосфоліпази А2. Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно зменшується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомні мембрани, запобігають звільненню лізосомних ферментів з протеолітичною активністю, у результаті пригнічується альтеративна фаза запалення. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростання капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляри-зації рогівки і помутніння кришталика).
Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов'язана з пригніченням активності Т-і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цитокінів, зниженням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора — інгібітора міграції (МІФ). Протиалергічна дія глюкокортикоїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, які містять медіатори алергії.
Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехоламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, що перешкоджає подальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посиленні скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії препаратів.
Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону і кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю — гідрокортизон приблизно наполовину активніший. Інші глюкокортикоїди відрізняються від них співвідношенням протизапальної і мінералокортикоїдної активності.
Преднізолон (дегідрований аналог гідрокортизону) має у 3-4 рази активнішу протизапальну дію, менше затримує в організмі Na+, а отже, зменшує побічні впливи. Для внутрішньовенного введення використовують водорозчинний препарат преднізолону — преднізолону гемісукцинат, що застосовується у невідкладній терапії для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. Метил-преднізолон є похідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю і тривалішою дією. «Солу-Мед-рол» і Ще сприятливіші співвідношення між протизапальною та мінералокортикоїдною активністю мають похідні преднізолону, які містять фтор — дексаметазон і тріамцинолон. Дексаметазон має приблизно в ЗО разів активнішу протизапальну дію, ніж гідрокортизон, за мінімального впливу на водно-сольовий обмін. Тріамцинолон має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон, на водно-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м'язів, втрату апетиту, депресивні явища.
Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при нанесенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору: синафлан (флуоциноло-ну ацетонід) і флуметазону півалат. Ці препарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння. їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції. Тому вважається доцільним поєднувати ці препарати з протимікробними засобами, прикладом чого є готові лікарські форми -«Синалар-Н», «Локакортен-Н» та ін.
До препаратів місцевого призначення належить також беклометазону дипропіонат. Його використовують у вигляді інгаляцій при бронхіальній астмі та вазомоторному риніті.
Глюкокортикоїдні препарати, резорбугонись, пригнічують функцію гіпоталамо-гі-пофізарно-надниркової системи. Внаслідок цього зменшується продукція кортикотропіну, порушується функція кори надниркових залоз.
Раптове припинення введення глюкокортикоїдів викликає синдром відміни. Припиняти введення кортикоїдів потрібно поступово, зменшуючи дози (на 0,5 таблетки преднізолону кожні 3-7 днів). При деяких захворюваннях термін поступової відміни може тривати кілька місяців. За 3-4 дні до відміни препаратів призначають кортикотропін (по 10-20 ОД). Проте більшість спеціалістів вважають введення кортикотропіну недоцільним, оскільки при цьому може поглиблюватися пригнічення гіпоталамо-гіпофізарної системи. Запобігти цьому ускладненню значною мірою можна призначенням препаратів згідно з циркадним (добовим) ритмом секреції цих гормонів, а саме: призначати їх між 6 і 8 год ранку. Саме в цей час у кров виділяється максимальна кількість глюкокортикоїдів. Показаний також препарат етимізол, який збуджує дихальний центр та системи активізації кортикотропної функції гіпофіза з одночасною седативною дією на кору великого мозку.
Показання. Глюкокортикоїди мають велике значення в усіх галузях клінічної медицини. Прямим показанням до їх застосування є гостра і хронічна недостатність надниркових залоз. При цьому лікування доцільно поєднувати з введенням натрію хлориду, натрію гідрогенкар-бонату, призначенням дієти, багатої на вуглеводи, і зменшену кількість калію. У випадках надниркової недостатності слід поповнювати дефіцит мінералокортикоїдів. Введення глюкокортикоїдів повинно задовольняти фізіологічні потреби, а також імітувати добовий ритм. Тому приймають вранці 2/3 загальної дози, а решту — протягом дня.
Глюкокортикоїди широко використовують для неспецифічної терапії, при цьому вводять дози препаратів, які набагато перевищують фізіологічну потребу в гормонах. Найширше їх використовують як протизапальні, протиалергічні, десенсибілізуючі засоби при таких захворюваннях, як бронхіальна астма, поліноз, вазомоторний риніт, аутоімунні захворювання, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, склеродермія, вузликовий периартерит, дерматоміозит, ревматоїдний артрит), ревматизм, захворювання печінки, нирок, крові (гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, гострий лейкоз у дітей), деякі захворювання очей (ірит, кератит), запально-алергічні захворювання шкіри (екзема та ін.). Слід пам'ятати, що обов'язковою умовою застосування глюкокортикоїдів як протизапальних засобів є ситуація, коли всі інші можливості терапії використані.
Глюкокортикоїди мають високу ефективність і широко використовуються в інтенсивній терапії (зменшують ексудацію в альвеолах, запобігають розширенню судин, зниженню артеріального та венозного тиску, розвитку набряку легень, мозку). Оскільки глюкокортикоїди прискорюють інактивацію отрут у печінці, їх застосовують при отруєннях і токсикозах. Імуно-депресивний ефект дає змогу застосовувати їх у трансплантологи. Глюкокортикоїди застосовують також для симптоматичної, паліативної терапії в онкології, неврології (розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея, набряк мозку), нефрології (гломерулонефрит і нефро-тичний синдром).
Протипоказання головним чином такі самі, як для кортикотропіну. Абсолютних протипоказань немає, якщо користь лікування перевищує ризик ускладнень. Відносними протипоказаннями є стани, які входять до спектра побічних ефектів глюкокортикоїдів. До них відносять: вірусний кератит, виразкову хворобу, інфекційні захворювання, гіпертензив-ну хворобу, епілепсію, цукровий діабет, вагітність.
Побічна дія: набряки (збільшення реабсорбції Na+ і зменшення — К+), зміни з боку травного каналу — пригнічення проліферації (регенерації) слизової оболонки шлунка, утворення виразок (уль-церогенна дія), кровотечі, остеопороз, затримка росту кісток, погіршення зростання кісток після переломів, зниження опірності організму до інфекції, пригнічення утворення антитіл і активізація інфекції (туберкульоз, вірусні захворювання, пневмонія, краснуха, вітряна віспа), повільне загоєння ран, артеріальна гіпертензія, «стероїдний діабет» внаслідок впливу на процеси обміну і пригнічення активності (3-клі-тин острівців підшлункової залози, адинамія — різка слабкість м'язів, швидке втомлення — результат порушення структури і функції нервово-м'язових синап-сів, збудження ЦНС, судоми, ожиріння, вірилізм, гірсутизм, порушення менструального циклу. Описані побічні ефекти розвиваються за тривалого використання препаратів. Одноразове їх застосування або протягом 1-2 днів, навіть дуже великих доз, є нешкідливим. Зазначені ускладнення можуть спостерігатися не лише при системному застосуванні глюкокортикоїдів, а й при місцевому, зокрема у вигляді мазей, особливо за їх тривалого і безконтрольного застосування.
10.5.2. МІНЕРАЛОКОРТИКОЇДИ.
Основним природним мінералокортикоїдним гормоном є альдостерон, отриманий у 1953 р. У медицині застосовують синтетичний аналог його попередника — дезоксикортикостерону ацетат (прегнен-4-ол-21-діона-3,20-ацетат).
На реабсорбцію натрію мінералокортикоїди впливають шляхом стимуляції синтезу специфічного білка — активного носія натрію. Ефект розвивається через 2-6 годин. Разом з натрієм реабсорбується вода. На виділення калію мінералокортикоїди впливають безпосередньо і негайно. Натрій і вода затримуються в інтерстиціальній рідині, що позначається на поляризації клітинних мембран і функції тканин (підвищується реакція судин на судинозвужувальні речовини, артеріальний тиск, збільшується об'єм циркулюючої крові).
Альдостерон у 25-50 разів активніший, ніж дезоксикортикостерону ацетат.
Механізм контролю секреції альдостерону міститься в юкстагломерулярному апараті нирок. Аферентні артеріоли нирок є «рецепторами» об'єму, вони сприймають сигнал зменшеного розтягнення судин (зниження артеріального тиску). У відповідь юкстагломерулярний апарат сек-ретує ренін, який у плазмі крові сприяє утворенню ангіотензину II, що стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Альдостерон потрапляє з кров'ю в нирки, де викликає затримку натрію і води, зумовлюючи збільшення об'єму циркулюючої крові, підвищення артеріального тиску і збільшення ниркового кровотоку.
Внаслідок надмірного виділення альдостерону (первинний альдостеронізм) затримуються в організмі натрій і вода, підвищується артеріальний тиск, з'являються набряки, виникає гіпокаліємія. При тяжкій недостатності серця порушується кровообіг, печінка не спроможна інактивувати альдостерон, його вміст у тканинах збільшується (вторинний альдостеронізм). Найефективнішим методом боротьби з альдостеронізмом є введення антагоністів мінералокортикоїдів (спіронолактон, альдактон, верошпірон).
Недостатня секреція мінералокортикоїдів викликає ексикоз, зниження тонусу скелетної мускулатури (адинамія, гіпотонія), порушення діяльності серця, різкі зміни активності ЦНС, порушення пігментного обміну (бронзова шкіра),
Дезоксикортикостерону ацетат (ДОК-СА, ДОКА, дескортерон, дескортон) вводять внутрішньом'язово або у вигляді таблеток під язик.
Триваліше діє дезоксикортикостерону триметилацетат, який вводять тільки внутрішньом'язово.
Показання: недостатність надниркових залоз, у тому числі хвороба Аддісона, артеріальна гіпотензія, виразкова хвороба шлунка (разом з гангліоблокаторами), міастенія, астенія, адинамія (підвищують тонус і працездатність організму).
Протипоказання: гостра і хронічна недостатність серця, гіпертензивна хвороба, атеросклероз, стенокардія, гломерулонефрит, нефросклероз, цироз печінки.
Побічна дія: надмірне накопичення в організмі натрію і води (набряки, артеріальна гіпертензія, втрата організмом калію і кальцію, лівошлуночкова недостатність серця з набряком легень).
10.5.3. АНТАГОНІСТИ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ.
До антагоністів глікокортикоїдів відносять: метирапон (метопірон), хлодитан (мітотан) — та інші, які пригнічують синтез глюкокортикоїдів, міфепристон — блокує рецептори глюкокортикоїдів. Ці препарати використовують інколи при синдромі Кушінга.
Хлодитан (мітотан) — досить токсичний препарат, тому його призначають тільки при неоперабельних пухлинах надниркових залоз.
До антагоністів, які вибірково усувають ефекти мінералокортикоїдів, належить спі-ронолактон. Його застосовуєть у клінічній практиці як діуретик.