Знаменитый химик-органик и некоторое время даже министр народного просвещения Франции, «один из наиболее плодовитых и разносторонних умов» конца XIX века, как писали о нем биографы, Пьер Эжен Марселен Бертло был убежден в безграничном могуществе любимой науки.
«Проблема продуктов питания – проблема химии, – провозглашал он в книге«Наука и мораль», изданной в 1897 году. – Когда будет получена дешевая энергия, станет возможным осуществлять синтез продуктов питания из углерода (получаемого из углекислого газа), из водорода (добытого и»воды), из азота и кислорода (извлеченных из атмосферы)». Он знал не понаслышке, что все это реально. Именно он, сообщал Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона, «произвел целый переворот в науке:показал, что большинство органических соединений...может быть получено синтетически, при помощи света, тепла, электричества и других известных агентов, а не при содействии таинственной «жизненной силы», как думали прежде».
Бертло разворачивал перед читателями увлекательнейшую картину будущего: «Производство искусственных продуктов питания не будет зависеть ни от времени года, ни от дождей, ни от засухи, ни от мороза, наконец, все это будет избавлено от болезнетворных микробов – первопричины эпидемий и врага человеческой натуры. Химия осуществит коренной переворот, важность которого никто не может представить: исчезнет разница между урожайными и неурожайными районами...»
Почти через семьдесят лет, в феврале 1965 года журнал «Нейчур» поместил статью, где рассказывалось об опыте, продолжавшемся около пяти месяцев: два десятка добровольцев все это время, отказавшись от привычных мясных, овощных и прочих блюд, питались водой и смесью из двадцати аминокислот, шестнадцати витаминов, четырех минеральных веществ, глюкозы да одной из жирных кислот. Иными словами, им давали уже готовые к всасыванию простые (мономерные) вещества – те самые, на которые распадается любая пища в желудочно-кишечном тракте.
Статья была в некотором роде результатом конференции, прошедшей за два года до этого под эгидой американского Национального агентства по космонавтике и аэронавтике (НАСА), – «Проблема питания и удаления отходов при космических полетах». Докладчики говорили о том, что «синтетические мономеры позволили бы преодолеть затруднения, связанные с обеспечением полноценного питания экипажей космических кораблей при очень длительных полетах». Они не сомневались, что коль скоро любая пища состоит из пяти главных компонентов – белков, жиров, углеводов, витаминов и минеральных солей (и, разумеется, воды), то не все ли равно, в какой она форме, – в форме супов, бифштексов и компотов или превращенная в смесь конечных продуктов пищеварения: «Бери и усваивай!»
Во всем мире ученые склонялись к тому, что открываются весьма серьезные перспективы. Не была в этой атмосфере всеобщего подъема удивительной и та речь, с которой выступил на XI Менделеевском съезде(открывшемся несколько месяцев спустя после появления статьи в «Нейчур») директор Института элементоорганических соединений АН СССР академик Александр Николаевич Несмеянов. Он прямо поставил вопрос о том, что необходимо переходить к промышленному производству синтетических пищевых продуктов, и заранее предупреждал возражения насчет нерешенности проблемы синтеза белка: «Синтез белковой пищи не связан, как это могло бы казаться, со сложной проблемой синтеза белка, потому что в пищеварительном тракте белки пищи полностью гидролизуются до аминокислот... Таким образом, проблема синтетической белковой пищи сводится к микробиологическому или химическому синтезу аминокислот... Смесь аминокислот, по всей вероятности, лучше подавать в таком виде,чтобы в пищеварительном тракте каждая аминокислота усваивалась в темпе, соответствующем медленному темпу пищеварения».
В день человеку нужно 100 граммов безводного белка, 450 – углеводов и 100 – жира. Это обеспечит потребность в калориях, а потому «получение 6 млн. т микробиологического белка покроет всю белковую потребность населения страны». Белок такой, конечно, по внешнему облику – штука непривычная, но для искусного кулинара это не препятствие, он сможет превратить синтетический продукт в похожий на мясо или курицу. Цвет? Съедобные синтетические краски давно освоены. Запах? Свежим поджаренным мясом пахнет серосодержащая аминокислота, морской рыбой – окись триметиламина, пресноводной рыбой – аминовалерьяновый альдегид... «Создание запахов синтетических продуктов – дело всего лишь второстепенной важности», – звучало с трибуны. В общем, впечатление было таким, что проблема искусственной пищи в основном решена, очередь за технологами – они главный тормоз.
В обрисованное благополучие резким диссонансом ворвалась статья «Мономерное питание и некоторые вопросы физиологии пищеварения», напечатанная в июльском номере «Вестника Академии наук СССР следующего, 1966 года. Ученым дискуссиям всегда присуща корректность, но сквозь сдержанность выражений этой статьи явно проглядывало отрицательное отношение автора к идее мономерных «промышленных кушаний», и вовсе не из-за его ретроградства.
Да, в известных условиях и под строгим контролем мономерное питание вполне допустимо и порою совершенно необходимо – когда речь идет, например, о тяжелых больных или подвергающихся огромным нагрузкам спортсменах. Но сколько-нибудь длительная диета такого рода – о, над этим следует весьма поразмыслить. Ведь крысы (всего только крысы, но для любого физиолога они более чем достаточный аргумент) растут на аминокислотной диете значительно медленнее тех, которые получают полноценную, естественную белковую пищу. В сутки подопытные животные съедают девять граммов против тринадцати, характерных для крыс контрольной группы. Но это лишь начало. У «аминокислотных» перерождается печень, ее клетки почему-то заменяются на жировые, а в крови существенно растет содержание аммиака, что свидетельствует о синтезе токсичных аминов. Словом, заключал автор, «полноценная на входе смесь превращается в неполноценную»...
Статья была подписана членом-корреспондентом АН СССР Александром Михайловичем Уголевым, заведующим лабораторией физиологии питания Института физиологии имени И. П. Павлова. «Это, знаете ли, выглядело вызовом»,–вспомнил один профессор. Немало людей, прочитав статью, иронически улыбались: «Донкихотство... Ринуться в атаку на бывшего президента академии? Не позавидуешь...»
Ирония сменялась удивлением буквально на следующей же странице, где Несмеянов, отвечая на статью Уголева, писал: «Так или иначе, но данные А. М. Уголева должны быть учтены... и сам подход к решению этого вопроса (об искусственной пище.–Авт.) должен быть осторожным и многосторонним». То есть фактически признавалась правота оппонента, признавались недостаточно обоснованными высказанные с трибуны съезда рекомендации! Случай в академической среде редчайший, а для такого человека, каким был Александр Николаевич Несмеянов, совершенно естественный. Много лет спустя он прямо сказал Уголеву: «Разве это важно, кто был прав, я или вы? Главное, что мы продвинулись к истине, не свернули в тупик».
Однако почему же сваленные в кучу «кирпичики пищи» для организма нечто совершенно иное, чем они же, но соединенные в куриную котлету?
Пожелтевшая бумага, потрепанные страницы – «Научные работы курсантов и слушателей III факультета Военно-морской медицинской академии», выпуск четвертый, Ленинград, 1948 год. Среди прочих – три статьи курсанта Уголева. Сразу три, и все на разные темы, и все описывают самостоятельные исследования (одно – вместе со студентом Первого ленинградского медицинского института Хаютиным).
А между тем научный руководитель Владимир Николаевич Черниговский относился к исследованиям студенческого масштаба с той же строгостью, что и к экспериментам штатных сотрудников и своим собственным. «Ты что мне принес? – спрашивал он, и глаза его сверкали. – Разве это запись? Уходи, и смотреть не буду. Принеси сначала хорошую, тогда будем говорить!» Когда же кривые на закопченной бумаге становились «приличными», наступала вторая стадия воспитания: «Язык твоей статьи хромает. Так пишут те, кому нужно навести тень на плетень. Так нельзя, у тебя же отличные результаты. Их должен каждый понять и оценить. Литературная отделка исследованию не минус, а плюс, так что...»
И при таких строгостях курсант Уголев присутствует в сборнике трижды. Были там фамилии, упоминавшиеся в оглавлении два раза, но три – никто. «Черниговский сразу отметил Уголева, выделил его талант», – сказал один из сокурсников Александра Михайловича.«Среди учеников Владимира Николаевича, бесспорно, Уголев – самый яркий», – подтвердил другой.
Однако сам Александр Михайлович не склонен приписывать себе хотя бы малейшее лидерство: «У Владимира Николаевича много учеников, среди них была группа людей примерно одинаково способных, причем у одних какие-то способности были выражены больше, у других–другие... И все любящие науку, это главное».
Так или иначе, а читатели сборника «Опыт изучения регуляции физиологических функций», изданного пять лег спустя, в 1953 году, опять трижды встретились с фамилией Уголева. Снова – раз в соавторстве, два раза персонально, это уже начинало походить на некий стиль. Но возле фамилии не стояло ничего, что бы указывало на связь с Военно-морской медицинской академией. Уголев оттуда ушел.
В годы войны (он поступил в академию в 1943-м) стать офицером-медиком значило выполнять свой долг, и во имя долга легко сносились строгий армейский быт, строевая подготовка, наряды, караулы, разводы, беспрекословное подчинение старшим по званию. После Победы, когда шла демобилизация, резкому по характеру курсанту, не желавшему скрывать личных мнений, сделалось неуютно в неизбежных рамках военной субординации... Черниговскому жаль было расставаться с многообещающим сотрудником, но авторитет свой профессор направил не на помехи, а на помощь: простился с Уголевым не просто хорошо – душевно (все-таки матрос с брига «Интероцептор»!), обещал при первой возможности вызвать к себе в Институт экспериментальной медицины, в лабораторию физиологии интероцепторов.
В 1947 году Уголев уехал из Ленинграда в Днепропетровск, к родителям, поступил там на последний курс медицинского института, через год получил диплом. Владимир Николаевич не заставил себя ждать, прислал вызов в аспирантуру. Все вроде бы складывалось отлично. Только начальство института (к тому времени он назывался «физиологии центральной нервной системы», а не «экспериментальной медицины») оказалось не на высоте; аспирантскую ставку лаборатории Черниговского так и не выделили. А пресловутое штатное расписание сильнее любого таланта.
Уголев устроился в Институте «Скорой помощи», где вторым его учителем после Черниговского стал Николай Николаевич Самарин – замечательный клиницист, выдающийся хирург («лучшие в Советском Союзе руки, держащие скальпель»). Вначале, правда, Уголев почему-то Самарину не понравился, он даже выступал против того, чтобы Уголев у них работал. Но довольно быстро разобрался в истинных качествах нового сотрудника, приходил к нему в лабораторию, часами рассказывал разные разности об экспериментальной хирургии, о новейших проблемах медицины, а потом вез к себе домой, в старинного стиля петербургскую квартиру, украшенную каррарским мрамором, вынимал из футляра виолончель...
Самарин делил хирургов на хороших и настоящих: хорошие оперируют там, где нужно и можно, а настоящие стремятся там, где только можно, не оперировать. «А еще он владел тайной бескровного разреза, – сказал мне Александр Михаилович. – Это фантастика: режет по тем местам, где должна быть кровь, а крови нет... Это невозможно объяснить... Это искусство, это просто мистика...»
Научной задачей в Институте «Скорой помощи» было экспериментально вызвать у животных некоторые расстройства пищеварительных желез и постараться найти методы лечения, чтобы в конце концов перекинуть мостик к лечению таких расстройств у людей. Уголеву удалось выполнить неординарное исследование: проверить, есть ли связь между действием этих желез и отрицательными эмоциями. Кошек кормили рыбой и в тот момент, когда они жадно набрасывались на еду, наносили по хвосту удар электротоком. И буквально сразу, чуть ли не с первого удара, железы начинали функционировать существенно иначе, чем без таких чувствительных наказаний...
Год спустя недоброжелатели Самарина вынудили его уйти на пенсию, и Уголев почувствовал, что в Институте «Скорой помощи» делать ему больше нечего. Он поступил ассистентом на кафедру физиологии Стоматологического института, которой заведовал Абрам Данилович Слоним, один из крупнейших наших специалистов по физиологической экологии.
Говорят, что таланту нужна неустроенность, чтобы проявиться: вспоминают Циолковского, английского физика Хевисайда, американского изобретателя Эдисона, русского ракетчика Цандера... Судьба не была скупой на неустроенность и для Уголева. Но маленькая комната, которую он снимал с женой и сыном, была вечно полна друзей. «Пришел мне вызов в Ленинград в аспирантуру, – вспоминает Борис Степанович Кулаев. –Приехали мы с женой из Москвы: куда идти? Конечно, к Саше. И жили сколько-то времени у него, спали под столом, но все это считалось в порядке вещей, – есть у Саши комната, значит, не пропадем...»
А научные исследования шли своим чередом. Всего год с небольшим проработал Александр Михайлович у Слонима – и выступил с сообщением на большом всесоюзном совещании, показал своих уникальных животных. Назывался доклад «Натуральные пищевые рефлексы у кошек», и никто, в том числе и сам автор, не мог предположить, что протянется отсюда цепочка к открытию, которое поставит совершенно в иную плоскость физиологию пищеварительной системы. Ведь обработка пищи слюною – первая ступень пищеварения, а где первая, там и вторая, там общий подход, глубинное единство.
В этой своей первой работе по пищеварению Уголев взял за исходный пункт вроде бы давно известное –слюнный рефлекс, выделение слюны на вид пищи. Однако суть дела была в том, что подопытное животное –кошка, а не собака. С кошками еще никому не удавалось исследовать такие рефлексы. В литературе только и было, что жалобы на непреодолимые трудности хирургического свойства: не подойдешь к слюнному протоку, не выведешь, не закрепишь...
Доктор Глинский в лаборатории Ивана Петровича Павлова вывел наружу слюнную железу пса в 1895 году. Чтобы все шло хорошо, Глинский вставлял в проток железы тонкую палочку: собаки – животные крупные. После этого действовать скальпелем можно было без опасений. Когда операция заканчивалась, палочку вынимали.
У кошек же, тем паче у более мелких животных, слюнные протоки страшно тоненькие, о палочке тут забудь. Нежнейшая слизистая оболочка рта, – никак не получается вывести ее с протоком наружу и прирастить к щеке, как делал Глинский. Даже Ивану Петровичу с его выдающейся виртуозностью казалось невозможным осуществить такую операцию. И высказался он однажды в том смысле, что рефлексы слюнных желез мелких животных навсегда останутся тайной для экспериментатора.
Тайна – это очень плохо. Потому что мы не знаем, в каком направлении пойдем, когда ее раскроем, – может быть, совсем в противоположном. Замечание Павлова лишь подогрело азарт Уголева. Сомнение – не запрет. Отчего не попробовать? К тому же, если удастся с кошкой, откроется путь к исследованию рефлексов множества других животных – грызунов, насекомоядных, которые вниманием экспериментаторов, почитай, совершенно обойдены.
Уголев добился своего! Без палочек, на одной твердости рук и великолепном знании анатомии. Не вдаваясь в технические подробности, отметим, что свыше ста пятидесяти кошек, кроликов, морских свинок, крыс, ондатр, ежей, мышей, лис и двух-трехнедельных котят были им успешно прооперированы. Метод блестящий, но и без таланта не обошлось: по сию пору некоторые операции Уголева никто не повторил, хотя методикой он делился без утаек.
Вы спросите: «А как же он собирал слюну? Еще со школы мы знаем – у собаки счет вели по каплям, стекавшим в пробирку. Но кошки умываются – трут лапкой мордочку, а в сравнении с мышью-полевкой любая пробирка выглядит гигантской...» Уголев приклеивал в нужном месте миниатюрный кармашек из непромокаемой бумаги, в него пинцетом вставлял кусочек ватки. Оставалось взвесить ее на торсионных весах, где взамен гирь – силы упругости кварцевой нити. Взвесить перед и после слюноотделения, две-три минуты спустя. И потом новая ватка. И еще раз новая. И еще, еще...В статье Александр Михайлович скромно назвал это обстоятельство «некоторым неудобством», но ведь опыт идет часами, и сколько же нужно любви к своей науке, чтобы так вот, раз за разом, вставлять, вынимать, кидаться взвешивать... Только на одних кошках Уголев провел более семисот экспериментов со слюнными рефлексами.
И кошка сразу же показала, что нрав имеет независимый, что гуляет, согласно Киплингу, сама по себе: слюнные рефлексы у нее образовываться не желали! Отчаянно мяукающим созданиям (как ни жалко, но перед опытом их приходилось обделять едой) показывали мясо, колбасу, молоко, рыбу, сосиски, хлеб – безрезультатно. Слюна не шла.
Ошибка? Неумение ставить опыт? Или просто у кошки слюнные железы вялые? Ну, это проверить несложно, попробуем, как когда-то Иван Федорович Толочинову собаки, выработать рефлекс на кислоту... («Приводили собаку в первую от вестибюля комнату, там садился Толочинов со своей тетрадкой, приходил Иван Петрович, затем привлекались Е. А. Ганике и служитель Николай Харитонов, который работал с Иваном Петровичем еще в лаборатории при боткинской клинике. Собаку ставили в станок, Харитонов разевал ей пасть. Из двухсотграммовой аптечной склянки Толочинов вливал собаке кислоту. Он вольет, собака мотает головой, у нее течет слюна; потом, через несколько минут, начинали болтать этой склянкой возле морды собаки – у нее тоже текла слюна», – вспоминал Леон Абгарович Орбели.)
Нет, с кошкой все в порядке, слюна идет и на кислоту, и на вид пробирки. Значит, с едою что-то не так. Но что же? Еда... Еда, еда, еда... Позвольте, это ведь для домашних кошек еда, у которых блюдечко с молоком! А у диких, она добыча, ее подстерегают в засаде, – впрочем, и домашние караулят мышь у норки...И у них слюна не течет. А у собак течет. Почему? Не потому ли, что собаки берут добычу вдогон, и слюна тут не помеха, а даже вроде бы терморегуляция, сброс излишнего тепла? Кошка же сидит, и она, наверное, слюной изошла бы, срабатывай у нее такой рефлекс, – не так ли? Выходит, дело в способе добывания пищи. И соответственные получаются рефлексы...
Вспомнилось слышанное в Сибири, когда семья Уголевых жила там перед войной (отца Александра Михайловича, инженера-строителя железных дорог, вечно перебрасывали со стройки на стройку): «Наши-от сибирские кошки ленивы, мышов не ловют, одна радость, что мурлычут...» Почему ленивы? В 1905 году некто Дружбин напечатал книжку «Об уме и нравах кошек»,там он утверждал, что длинношерстные – сибирские, ангорские кошки – утеряли охотничьи инстинкты, едят свежее мясо, но охотой на мышей и птиц не занимаются.
Эксперименты все это подтвердили (Александр Михайлович приложил к статье иллюстрацию: сибирский красавец-кот мирно сидит рядом с мышью), а кроме того, показали, что слюнные рефлексы у длинношерстных кошек ничем не отличаются от собачьих. Зато у короткошерстых, наших тигровых кошек, дикие привычки сохранились, и реагируют они на вид пищи по-своему (можно сказать, что для становления теории условных рефлексов было просто удачей тогдашнее умение физиологов работать только с собаками, но не с кошками...). И eщe выяснил Уголев любопытную подробность: у маленьких котят, которые ни разу мышей не ловили, рефлексы вполне «собачьи». Нужно, чтобы мама-кошка притащила котенку полузадушенную мышь, чтобы та побежала, а он ее поймал. И тогда словно выключатель щелкает: мирный котенок превращается в хищника, «собачьи» слюнные рефлексы навсегда пропадают. Начинается новая жизнь – охотничья.
В комнате ленинградского общежития, носившей название ДНД-3 (Дворец напряженного труда на 3-х человек») Александр Mихайлович Уголев удивлял и восхищал друзей своей жизненной программой: получить диплом, потом десять лет заниматься физикой, десять – химией, десять– биологией, а затем лишь приступить к занятиям большой наукой.
Но большая наука подстерегла его гораздо раньше, после того, как он успел всего год проучиться на химическом факультете да отработать немалого размера практикум по физиологии на биологическом факультете...
Представления о том, как действует пищеварительная система, в годы его учения в Военно-медицинской академии немногим ушли от постулатов полувековой давности, так прекрасно изложенных Иваном Петровичем Павловым. Желудочно-кишечный тракт – это химический завод, последовательность трубопроводов (или реакторов, если угодно), в которых пищеварительные соки разлагают съеденные вещества на составные части. Потом продукты разложения всасываются. Двустадийная эта схема «полостное пищеварение – всасывание»ни у кого сомнений не вызывала.
Была, правда, неразъясненная шероховатость. В присутствии взятых из организма пищеварительных соков пища в лабораторной пробирке расщеплялась куда медленнее, чем в кишечнике, где находится химус – та же пища, но пережеванная и превращенная соками в кашицу.
На какие только ухищрения не пускались, чтобы заставить соки действовать в пробирке так же интенсивно, а все без толку. В одной книге 1916 года, написанной весьма талантливым физиологом Ефимом Семеновичем Лондоном, прямо так и говорится: «Понятно, что полного сходства в пробирке с тем, что происходит в кишечнике, нет, так как в пробирке исключено всасывание продуктов расщепления. Тем не менее... разница в ходе переваривания тут и там в конце концов не слишком большая».
С этим все согласились. А раз не слишком большая, то и бог с ней. («Мы замели мусор под буфет»,–сказал знаменитый американский физик-теоретик Ричард Фейнман совсем по иному поводу, когда был найден некий искусственный способ обходить получающиеся при расчетах несуразности...)
Конечно, в 1916 году с его весьма низкими даже в машиностроении точностями можно было мириться с этим «не слишком». Однако через два-три десятка лет расхождение стало измеряться такими цифрами, что никакой «буфет» не спасал. Начались поиски «фактора Икс», в них включились ведущие лаборатории мира.
Рабочей гипотезой были активаторы – неизвестные покамест вещества, по-видимому, содержащиеся в желудочно-кишечном тракте. Тем более что и пример был –энтерокиназа, открытая Шеповальниковым в лаборатории Павлова: она превращает ничего не умеющий делать трипсиноген (выделяемый поджелудочной железой) в трипсин, отлично расщепляющий белки. Поэтому когда выяснилось, что желчные кислоты активируют ферменты, расщепляющие жир, выбранное направление поисков казалось многообещающим. Но время шло, а новых открытий по части активаторов что-то не появлялось.
Очень хорошим, прямо-таки замечательным кандидатом, способным все объяснить, выглядело внутриклеточное пищеварение – гипотеза, получившая самое широкое распространение в мировой литературе. Предполагалось, что именно этим способом расщепляются попавшие в пищеварительную систему вещества на сравнительно крупные «кусочки» – сложные молекулы, а заключительные стадии (превращение в мономеры) протекают внутри клеток эпителия, выстилающего тонкую кишку. Причем одни вещества просто проникают через клеточную мембрану-оболочку, после чего совершается их разложение – гидролиз, а другие соединения должны пройти стадию пиноцитоза, чтобы двинуться в виде мономеров дальше в организм.
Греческое «пино» означает «пью», а «китос» – «вместилище»: клетка своей оболочкой охватывает со всех сторон сложную молекулу, создает пузырек, а потом вбирает эту везикулу в себя – дальше идет гидролиз. Второй способ свойствен известной каждому школьнику амебе – простейшему одноклеточному созданию. Американский же физиолог Льюис первым подметил в начале тридцатых годов, что так ведут себя и некоторые несвободные клетки – клетки слизистой оболочки. А спустя несколько десятилетий электронный микроскоп продемонстрировал внутри клеток эпителия везикулы размером в стотысячные доли миллиметра.
Немало физиологов и биохимиков пришли на основании всех этих данных к заключению, что внутриклеточное пищеварение и есть «один из основных механизмов проникновения в клетку высокомолекулярных соединений, в частности белков и углеводно-белковых комплексов». Не обошлось, правда, без ложки дегтя: противники выдвижения пиноцитоза на авансцену считали, что выводы о роли и функциях пузырьков надо делать с величайшей осторожностью, потому что в электронном микроскопе видны лишь мертвые препараты (уж таково технологическое требование этого прибора). Но у какой смелой гипотезы не было критиков?
Уголев в середине пятидесятых годов принадлежал к группе сторонников «фактора Икс». Описывая историку науки Михаилу Григорьевичу Ярошевскому события тех лет, он сказал: «Долгое время я был убежден, что что-то новое лежит в пределах классической схемы полостного пищеварения и связано, по-видимому, с механизмом активации ферментов».
К тому периоду в жизни Александра Михайловича произошел ряд перемен. Прежде всего с 1955 года он снова стал сотрудником Черниговского. Оба они из ленинградцев превратились в москвичей: Владимир Николаевич был назначен директором Института нормальной и патологической физиологии АМН СССР, переехал в столицу и теперь уже без затруднений смог пригласить к себе старшим научным сотрудником Уголева – в лабораторию общей физиологии, которой Черниговский руководил помимо директорства.
Черниговского в те годы, как мы знаем, интересовало влияние интероцепторов на поведение животных – в частности, на поиск ими пищи, на пищевые предпочтения. Хирургическое мастерство Уголева было тут как нельзя более кстати. К нему присоединился другой ученик Черниговского – Виталий Григорьевич Кассиль. Вдвоем они осуществили уникальную операцию на желудке собаки, превратив его в два самостоятельных органа: один, связанный с пищеводом и кишечником, другой – с двумя отверстиями, через которые экспериментатор вводил и удалял нужные ему вещества, не затрагивая вкусовых рецепторов собачьего рта. Черниговский отзывался об этой операции с восхищением, хотя сам был хирургом выдающимся.
Втроем они провели исследование, показавшее, что если в изолированную часть желудка ввести раствор соли, то животное отказывается от соленой воды (которую вообще пьет охотно) и начинает лакать пресную воду раньше, чем заметно изменится концентрация хлористого натрия в крови. То есть выбор воды ведется на основе сигналов иной группы рецепторов, чем полагали до тех пор, – вклад в науку существенный. Черниговский, Уголев и Кассиль опубликовали вместе несколько статей, представили доклад на сессию Украинского института питания...
А параллельно с этим, совершенно один, ставил Александр Михайлович опыты, касавшиеся не понятной никому разницы между действием пищеварительных ферментов в пробирке и в организме. И не потому один, что таился, а потому, что считал недопустимым отрывать лаборантов на сомнительные дела: людей мало, задания серьезные, – его же работа и конца вроде бы не имеет, и провалиться может полностью, так что пусть пострадавшим окажется только он.
«Часто говорится, и недаром, что наука движется толчками, в зависимости от успехов, делаемых методикой. С каждым шагом методики вперед мы как бы поднимаемся ступенью выше, с которой открывается нам более широкий горизонт с невидимыми ранее предметами», – внушал своим ученикам Павлов.
Исследования свойств пищеварительных соков (в которые входят гидрологические, расщепляющие пищу ферменты) шли искони по заведенному порядку, превосходно для белка описанному Иваном Петровичем: «В стеклянную палочку диаметром в 1–2 миллиметра втягивается жидкий яичный белок и свертывается там при определенной температуре (95° С), затем стеклянная палочка ломается на куски, которые опускаются в 1–2 кубических сантиметра исследуемой жидкости. Жидкость с палочками ставят в термостат при температуре 37–38° С, обыкновенно на 10 часов... На концах стеклянной трубки происходит растворение белка. По истечении срока... измеряя длину стеклянного кусочка и длину оставшегося в нем непереваренным белкового цилиндрика, мы легко определяем величины переваривания в миллиметрах и его долях».
Точно так же измеряли и активность расщепляющей крахмал амилазы: в трубочке с одним лишь крахмалом, без всяких примесей. Считалось, и, в общем, справедливо, что чистота – залог точности опыта.
А Уголев стал смешивать крахмал с амилазой в пробирке, да еще класть туда маленький, в полтора квадратных сантиметра, кусочек крысиной тонкой кишки. Хотелось посмотреть, не удастся ли создать модель кишечного тракта. Такое вот изменение методики.
И крахмал вдруг принялся расщепляться, превращаться в глюкозу с огромной скоростью, так что Александр Михайлович поверил, что поймал за хвост таинственный «фактор Икс», по крайней мере для крахмала.
В самом деле, активность амилазы самой по себе –девять условных единиц, кишки без амилазы – пять. В сумме, значит, четырнадцать. Повидимому, столько же они должны дать вместе в пробирке. А цифра получилась совсем иная: двадцать восемь! Как такое объяснить? Только влиянием активатора, «фактора Икс», для которого Александр Михайлович уже придумал название – амилокиназа, в параллель с энтерокиназой Шеповальникова и Павлова, в знак подчеркнутой преемственности.
Статья была готова, эффект активации описан, оставалось, как положено, пойти к Черниговскому за рекомендацией, ибо есть в научных журналах Академии наук твердое правило: материал проходит в печать с одобрения и представления действительного члена академии или члена-корреспондента. Да в последний момент подумалось Уголеву, что неплохо бы положить еще один, уж совсем завершающий штрих на всю эту картину: сначала активизировать кусочком кишки амилазу, потом его убрать – и преображенным раствором (там, наверное, сидит «фактор Икс») подействовать на крахмал.
Амилаза действительно свои свойства показала, но готовая статья была спрятана в стол на неопределенный срок. Потому что не усилился гидролизный эффект фермента. Напротив, ослабел. А вот кишка сама по себе, без амилазы, стала почему-то чуть не впятеро активнее того кусочка кишки, который в ферменте не купался, – фантастика...
Логически рассуждая, с гипотетической амилокиназой надо теперь распроститься. Нет ее и никогда не было. И кишка активацией не занимается.
Здесь иное: под влиянием амилазы становится активнее сама кишка, точнее, ее поверхность, обращенная к химусу, – вывод, ни в одной работе до того не описанный, Никем. Никогда.
Человек, по лесенке космического аппарата спускающийся на лунный грунт, задолго до этого торжественного момента готовит слова, которые он скажет Истории: «Это маленький шаг человека, но гигантский скачок человечества». А что говорить, когда ты совершаешь фундаментальное открытие? Этого не знает никто. Потому что момент прозрения наступает .много-много времени спустя. А тогда, в ту звездную секунду, в голове вертится одна и та же мысль: «Где вранье?» И долго еще приходится молчать, пока не убедишься, что не показалось, что достоверно...
«У меня не было уверенности в моей правоте», –признается Александр Михайлович через много лет.
В ДНТ3 он интересовался весьма далекими от медицины вещами – теорией чисел, строением материи и к технике относился иначе, чем обычно принято у представителей естественных наук. И техника ответила взаимностью. На скучных заседаниях народ в зале утыкает носы в литературу, заботливо припасенную для такого случая. Штудировал сочинения и Уголев, ничего специально не припасая, а просто из-за недостатка времени. В его портфеле труды по микроскопии кишечника (тогда еще микроскопии оптической!) соседствовали с книгами по поверхностному катализу органических соединений, физико-химическим свойствам поверхностей твердых тел, их молекулярному строению...В зале периодически гасили свет – на экране появлялись графики и таблицы.
Читать, разумеется, было невозможно, однако фотографии рассматривать все же удавалось. И вот в какой-то момент Александру Михайловичу показалось, что в книгу по катализу, которую он смотрел, попала фотография кишечной поверхности – быть такого не может!.. Тут свет зажегся, и изумление Уголева возросло: он смотрел не снимок кишки, сделанный через обычный оптический микроскоп, а снимок поверхности алюмосиликатного катализатора, снимок электронно-микроскопический! Неужели в кишечнике идут процессы, аналогичные гетерогенному катализу, давно освоенному химиками на своих предприятиях?
Дальше мысль развивалась примерно таким образом: фермент, наверное, активизируется потому, что прикрепляется к стенке кишки. И, должно быть, процесс непременно связан с полостным пищеварением. Ибо крупные молекулы крахмала, еще не гидролизованные даже частично, лучше расщепляются вдали откишки (это Уголев своими экспериментами уже выяснил), а частично гидролизованный крахмал, то есть более мелкие молекулы, быстрее распадается на составные части в пристеночном слое. Нужно, выходит, чтобы сначала шел полостной процесс, потом пристеночный.
Опыты показали, что эта мысленная схема соответствует истинному положению вещей. Оторвать прикрепленную к кишке амилазу было почти невозможно – враствор она обратно не переходила, как ни заставлял ее Александр Михайлович. Отсюда вытекало, что прежние теории неверны в одной принципиально важной подробности: фермент, выделенный пищеварительными железами в кишку, не уходит вон вместе с химусом. Нет, он остается, он сидит себе на стенке, а значит –действует на все порции химуса, которые движутся мимо. В данном случае расчетные соотношения химических превращений оказываются куда ближе к реальности.
В середине 1958 года статья о пристеночном(впоследствии переименованном в мембранное) пищеварении была готова. О своем открытии Уголев поставил в известность Черниговского сразу, едва все было выверено и сформулировано, и этот чрезвычайно осторожный в выводах ученый сказал ему: «Саша, теперь тебе нужно заниматься только этим».
Впервые Уголев слышал от учителя столь категорический совет, поразительный на фоне той мягкости и ненавязчивости, с которыми Владимир Николаевич обычно высказывал свои мнения. Статья ушла в журнал «Биофизика», там вызвала удивление и... была отклонена как не подходящая по тематике...
Уголева отказ не обескуражил, да и заняты его мысли были в то время совсем иным: в лаборатории знаменитого биохимика Александра Евсеевича Браунштейна он проверял некоторые положения своей докторской – на тему о ферментах – диссертации, показавшиеся академику недостаточно обоснованными. («Я проникся к нему любовью с первого взгляда, когда он на защите докторской диссертации какого-то весьма влиятельного министерского начальника встал и заявил, что видит в работе две кандидатские, но ни одной докторской, а потому будет голосовать «против». И когда объявили результаты, то все были «за», а один голос – «против»...– рассказывал Уголев.)
Браунштейн пришел на защиту диссертации Уголева – плотный, высокий, лицом напоминающий пианиста Рихтера. «Надеюсь, мы с вами о диссертации говорить не будем? – обратился он к Александру Михайловичу. – Расскажите, что у вас новенького». Услышав о мембранном пищеварении, улыбнулся уголками рта: «Крупные открытия не валяются на поверхности, – простите за каламбур. Хорошо ли моют посуду ваши лаборанты? Ах, вы сами моете... Ну, тогда... Думаю, что если все верно, то это ваше контактное пищеварение – очень важный механизм. Я вам дам японскую амилазу, наивысшей чистоты. Если на ней выйдет, считайте, что эффект доказан вполне».
...Поверхность тонкой кишки не нашла разницы между нашей и заморской амилазами. Обе, как подстегнутые, принимались за гидролиз на таких скоростях, что это могло казаться неправдоподобным. Одновременно был получен ответ и на вопрос, не с пиноцитозом ли связано это ускорение, – нет, пиноцитоз ни при чем.
Словом, в первом номере «Бюллетеня экспериментальной биологии и медицины», датированном 1960 годом, на странице двенадцатой читатели увидели заголовок: «О существовании пристеночного (контактного)пищеварения». Автор подводил итог: «И. П. Павлов сравнивал пищеварительную систему с химической фабрикой высокого совершенства. Та роль, которую играет катализ па поверхности в современной химической технологии, возможно, лучше всего позволяет понять роль контактного пищеварения в деятельности живой фабрики, обеспечивающей расщепление и усвоение пищи».Прошедшие с тех пор десятилетия продемонстрировали в полной мере, что слова эти оправдались.
В том же 1960 году вышел журнал «Нейчур» со статьей Уголева «Влияние поверхности тонкой кишки на ферментный гидролиз крахмала». Пристеночное –контактное – мембранное пищеварение сделало первый шаг к известности...
Здесь каждый действует с упорством смелым
В потоке общих дум, удач и неудач,
Один лишь узелок развязывая в целом,
Составленном из тысячи задач.
Все ищут, к истине вплотную все подходят,
Все правы, – но единственный находит,–
писал Верхарн.
И что же дальше, после находки?
Пятнадцать лет спустя нашелся претендент на «приоритет» (что, впрочем, характеризует масштабность открытия: за вещи рядовые спор не идет). Американский биохимик Крейн – кстати, выдающийся ученый, – вдруг «забыл», что с 1960 по 1966 год был горячим приверженцем внутриклеточного пищеварения. В статье «15 лет борьбы вокруг щеточной каймы» он заявил, что внутриклеточную концепцию никогда не поддерживал, а просто неудачно выразился, описывая результаты по открытому им (так прямо и сказал!) мембранному пищеварению.
Устно же Крейн утверждал, что Уголев свою гипотезу выдвинул, прослышав-де о возможности такого пищеварения от академика Браунштейна, побывавшего в 1960 году в Америке: пришел академик, подсмотрел, передал... Мировое сообщество ученых отвергло нелепые притязания. И существенную роль сыграла та отклоненная журналом «Биофизика» статья Александра Михайловича, о которой я упоминал. В журнале очень хорошо велись и хранились протоколы заседаний редколлегии, так что и название статьи, и ее содержание, и сам факт обращения в журнал были зафиксированы. По дате в протоколе и установили, что Уголев был первым.
Но все это было потом.
В 1960 же году ученый мир не ахнул, не пришел в восторг и не зааплодировал смелой статье. Да можно ли было ожидать другого? Первая реакция каждого исследователя на чересчур острую новость окрашена в скептические тона. Здоровый консерватизм быстро отметает скороспелые «достижения», и автор по-настоящему серьезного успеха не смущается таким приемом: он еще и еще раз перепроверяет свои результаты, отыскивает более сильные доказательства, сопоставляет их с данными других лабораторий. А нередко и снабжает своих оппонентов более подробными сведениями, чтобы те смогли воспроизвести полученный эффект, – «ноу-хау» («знаю как») существует не только в торговле патентами, но и в научных исследованиях, с тем отличием, что ученый ради торжества истины делится своими секретами.
Так было, например, у Александра Михайловича с ответом на критику шведских ученых Боргстрома и Далквиста, а также американцев Грея и Фогеля. Обе группы сообщили, что повторили некоторые эксперименты Уголева, но не обнаружили указанных им закономерностей.
Когда же стали разбираться, почему возникло расхождение, выяснилось, что все дело в скоростях. У зарубежных ученых смесь крахмала и амилазы текла через кишку подопытного животного медленно, у Уголева – быстро. Известно же, что при малой скорости жидкость движется гладким потоком, без завихрений, ламинарно, то есть не перемешивается. И, естественно, влияние кишечной поверхности сказывается лишь в тонком пристеночном слое, так что расчет на весь прошедший раствор выдавал очень низкую цифру гидролиза.
В опытах же Александра Михайловича благодаря большой скорости возникало бурное, турбулентное течение – смесь перемешивалась, пристеночное пищеварение захватывало постепенно весь объем крахмально-амилазной жидкости. Кстати, сделалось понятным, для чего природа устроила в тонкой кишке маятникообразные движения химуса, заставила продольные мышцы кишечной стенки то сжиматься, то расслабляться, – как иначе придать турбулентность течению химусной кашицы?
В частном этом эпизоде проявилась черта, общая для всех открытий нового: они объясняют попутно множество фактов, вроде бы никак с открытием не связанных.
Впрочем, и полемика с зарубежными коллегами состоялась значительно позже. А тогда, после публикации первой статьи, сторонников новой трехстадийной схемы (полостное пищеварение – пристеночное – всасывание), выдвинутой вместо прежней двустадийной (полостное – всасывание), было ничтожно мало. Так мало, что журнал «Физиолоджикал ревью» в 1963 году отверг статью Уголева, в которой подводился итог исследований пристеночного пищеварения за прошедшие годы, как совершенно фантастическое измышление. (К чести редакции нужно сказать, что два года спустя она опубликовала эту статью в том самом виде, как она была прислана.)
Тем дороже была Уголеву поддержка Черниговского. В предисловии к книге «Пищеварение и его приспособительная эволюция» Владимир Николаевич писал: «Со времени классических работ И. П. Павлова... сложилось мнение, что физиология пищеварения – это наиболее полно и глубоко разработанный отдел физиологии. Более того, у некоторых физиологов сложилось представление, что в области физиологии пищеварения едва ли возможно прибавить что-нибудь принципиально новое к уже имеющимся знаниям. Тем приятнее отметить, что монография А. М. Уголева не просто еще одна хорошая книга по физиологии пищеварения, а труд, в котором сделан новый и значительный шаг...» Черниговский отмечал, что концепция Уголева «объясняет многие факты, которые было невозможно объяснить в рамках прежде существовавших представлений»,– как всегда, он смотрел далеко вперед.
Для скольких любителей легкой жизни (разве мало их в науке?) открытие, равное уголевскому, стало бы поводом спокойно почить на лаврах! А для Александра Михайловича оно было сигналом: надо присмотреться к следствиям, из него вытекающим, но не восторженно, а критически. «Очень многие работы мы опубликовали, подыскивая все новые и новые подтверждения или опровержения»,– вспоминал он о тогдашних буднях своего коллектива.
Обнаружилось среди прочего изменение ряда характеристик ферментов в зависимости от вида пищи. Всегда думали, что меняется лишь количество, – дело же оказалось куда сложнее, интереснее, а главное, прямо связанным с влиянием стенок мембран тонкой кишки на эти характеристики. Адаптивность ферментов была темой докторской диссертации Уголева (пристеночное пищеварение тогда еще – еще! – не завоевало такого статуса, чтобы стать основанием для докторского труда...), и после защиты появились в стенгазете Института нормальной и патологической физиологии поздравительные стихи. Автор от чистого сердца заключал свое дружеское послание словами: «Довольно, Саша, выключай мотор!»
А мотор этот только набирал обороты.
Международное признание новой теории все-таки пришло.
В Англии высокоавторитетнейшая организация «Сиба Фаундейшн» созвала летом 1977 года специальный симпозиум. На нем мембранное пищеварение было охарактеризовано как «важнейший механизм заключительного этапа расщепления пищи и начальных этапов всасывания». Выступавшие на этой встрече объясняли первооткрывателю, что мембранное пищеварение следует разделить на целый ряд «подпищеварений» – гликокаликсное (вы спросите, что это такое? –немного терпения, и о нем будет сказано), поверхностномембранное, внутримембранное, подмембранное...
В общем, Александр Михайлович своей некогда «фантастической» идеей бросил довольно увесистый камень в тихий водоем представлений о пищеварении, – круги пошли далеко в стороны. Не случайно середина шестидесятых годов отличалась множеством открытий в сфере тонких и тончайших деталей строения клеточной поверхности. Благодаря им теория мембранного пищеварения стала еще изящнее, шире по своим следствиям. Одним из таких открытий была щеточная кайма, другим – гликокаликс.
Когда-то считалось, что поверхность клетки, ее оболочка должна быть гладкой. Так было нарисовано в любом учебнике. Но под электронным микроскопом клетки-энтероциты, выстилающие внутреннюю поверхность тонкой кишки, засвидетельствовали, что им об этих правилах ничего не известно. Поверхность, обращенная к химусу, оказалась покрытой множеством тончайших выростов – щеточной каймой. Тончайших – не для красного словца: поперечник микроворсинок впятеро меньше длины волны желтого света – всего сто миллиардных долей метра (потому-то их в световой микроскоп нельзя было увидеть). Промежутки между микровыростами столь же ничтожны.
И никакой бактерии в эти промежутки не забраться, самый маленький микроб – в сто раз крупнее. Так что всасывание пищи в «ущельях» идет в обстановке полной стерильности. А что еще важнее, бактерии-паразиты не в силах воспользоваться продуктами расщепления пищи, теми молекулами, до которых бактерии особенные охотницы.
Узнав о щеточной кайме, сразу хочется задать вопрос: «Что случится, если туда вдруг попадут молекулы, которые мембрана клетки не может всосать? Мало ли бывает таких веществ, правда? Так вот, не засорится ли микрощеточка, не снизится ли до нуля ее работа?»
Но природа давным-давно предусмотрела такой вариант и создала противодействующее средство –гликокаликс (его обнаружили в 1963 году). Похожий на войлок, он заполняет промежутки между микроворсинками и лежит довольно толстым слоем на щеточной кайме. Возникает, следовательно, дополнительная защита от микробов, непроницаемое сито. И одновременно сито для молекул! Оно заряжено отрицательно и сортирует молекулы по этому признаку, а еще – по размеру и некоторым иным показателям. К мембране подходят в итоге лишь те вещества, которые там безусловно будут превращены в мономеры. Для такого преобразования в щеточной кайме и сидят соответствующие ферменты.
Гликокаликсная защита имеет первостепенное значение не только для клеток щеточной каймы, но и для всего организма: ведь каждая клетка тонкой кишки обслуживает питательными веществами от сотни до ста тысяч клеток нашего тела. «Рабочих лошадок» берегут. Тут даже не просто защита, а самозащита: гликокаликс вырабатывается самими клетками-энтероцитами. И еще одна важная подробность – ее установили в 1970 году сотрудник Института цитологии АН СССР Яков Юрьевич Комиссарчик и Александр Михайлович Уголев. При увеличении в 130 тысяч раз они увидели, что гликокаликс непрерывно выбрасывается из промежутков между микроворсинками наружу – чистит поверхность этого естественного химического реактора. Подобный туалет (конечно, иными методами) делают и большим химическим установкам, придуманным людьми...
Каковы размеры микроворсинок, мы знаем. Можно представить, до чего миниатюрны гликокаликсные нити. А теперь вообразим, что нам дано задание этот войлок извлечь, да так, чтобы щеточную кайму не оторвать вместе с ним, – войлок в чистом виде, и ничего больше.
Тут призадумаешься. Где взять столь нежные пинцеты, столь аккуратные манипуляторы? И все-таки уникальная операция удалась коллективу, которым руководит Уголев. Разумеется, правомерен вопрос: каковы практические результаты, важные для нас с вами, от таких удивительных побед? (Легендарный Левша, тот разводит руками!..) А вот какие: микроворсинки и гликокаликс совсем по-иному ставят перед лечащими врачами привычные для них задачи.
Диагностику и методы лечения приходится приводить в соответствие с новыми данными. Двадцать лет назад гастроэнтерологи лечили только два главных нарушения работы желудочно-кишечного тракта: плохо идет полостное пищеварение, расстроилось всасывание. Соответственно искали противодействия. Сегодня врачи знают, что всасывание может нарушиться оттого, что плохо действуют или даже совсем исчезают микроворсинки, что какая-то хворь нападает на аппарат обновления гликокаликса...
Новые болезни? Да нет, просто мы от незнания перешли к знанию. Могут, правда, привести знаменитое изречение Экклезиаста: «Кто умножает знания, умножает скорбь», – но для людей активных знания означают не скорбь, а оптимизм. Как написал в вахтенном журнале капитан маленькой яхты, попавшей в неслыханной силы тропический тайфун в Атлантике: «Мы не испугались и не поддались панике, так как понимали, что нам грозит».
Середина XIX века была временем торжества физики и механики. Сначала корабельный врач Юлиус Роберт Майер, выпускник Тюбингенского университета на юге Германии, сформулировал постулат о сохранении и превращении энергии повсюду, в том числе и в живом организме. Затем его соотечественник, тоже врач, только сухопутный и проходивший службу не в южных морях, а в Потсдамском гарнизоне близ Берлина, будущий профессор физиологии и физики Герман Людвиг Фердинанд Гельмгольц (Сеченов называл его «величайшим физиологом столетия») дал математическую трактовку взглядов Манера. После чего классическая теория питания приобрела наконец вполне убедительную форму, суть которой можно было выразить одним словом: сбалансированность!
Простота и ясность концепции были подкупающими – не случайно она продержалась без серьезных изменений почти до конца семидесятых годов ХХ века. В окончательном своем виде теория сбалансированности приводила к постулату: для того, чтобы жить, нужно лишь пополнять потери молекул, а коль так, любую пищу по вполне научным основаниям следует разделить на две части – полезную и балластную.
Полезная всасывается и усваивается (она-то и пополняет потери!), балластная же вредна, и ее организм выбрасывает вон, зря расходуя для этого энергию. В начале ХХ столетия Бертло высказал даже такую мысль: рано или поздно мы станем питаться, просто вводя себе в кровь полезные вещества и не теряя времени на пустое сиденье за столом (я уже говорил, что так кормят тяжелых больных, но сегодня мера эта крайняя, вынужденная, здоровым людям решительно противопоказанная).
Естественным дополнением классической теории было неприязненное отношение к бактериям. Страстная проповедь замечательного биолога Ильи Ильича Мечникова, призывавшего и в научных, и в популярных статьях к решительной, бескомпромиссной войне с ними, сделала свое дело. Мечников писал: «Доказано, что среди нашей кишечной бактериальной флоры находятся вредные бактерии, хронически отравляющие наш организм... Мы имеем право предположить, что кишечная флора является источником серьезных недомоганий, которые могут угрожать здоровью и даже жизни... Надо насаждать полезных микробов и уничтожать микробов вредных с самого раннего детства».
Следуя концепции сбалансированности, производители продуктов питания старались возможно тщательнее освобождать их от балластных компонентов, рафинировать муку, сахар. Правда, в конце XIX века обнаружилась болезнь бери-бери – следствие чересчур тонко помолотой муки и слишком хорошо ободранного риса. Болезнь вызывало то, что рафинированные продукты лишались витамина B1, заключенного в уничтожаемых помолом оболочках зерен. Диетологи поспешили с рекомендациями: «Продукты питания, не содержащие витамина B1 (белый хлеб и изделия из пшеничной муки, сахар), не должны составлять более 1/3 рациона. Нужна также профилактика – следует включать в питание ржаной хлеб из муки цельного помола, а также гречневую, овсяную и ячневую крупы». И поскольку речь шла по-прежнему о витаминах, сторонники рафинирования продуктов пришли к выводу, что опасность устранится, если в такие продукты вводить требуемые организму незаменимые вещества.
А опасность не устранилась... В середине ХХ века стало совершенно очевидно, что надобыть крайне осторожным при разделении пищи на полезную и балластную. Первым это ясно показал американский физиолог Герберт Троуэл. В статье «Неперевариваемые волокна, диетические волокна и атеросклероз» он писал, что, по его данным, атеросклероз встречается гораздо чаще у людей, рацион которых беден сырыми фруктами, овощами, зеленью. Почему? Потому что именно эти продукты вносят в желудочно-кишечный тракт «пищевые волокна» – пектин, лигнин и другие, по тогдашним понятиям вещества балластные, если не вредные. Однако они впитывают желчные кислоты, которые формируются из холестерина. В итоге холестерин не возвращается обратно в организм, получается своего рода«холестериновыкачивающий насос», а о роли этого вещества как одной из важнейших причин атеросклероза нет нужды много говорить. Так что пищевые волокна вовсе не балластны, не вредны, а необходимы, ежели глубже копнуть.
В дальнейшем точка зрения Троуэла подтвердилась, а заодно были открыты и такие тонкие подробности, которые заставили наиболее дальновидных ученых решительно поднять голос против увлечения рафинированной пищей, а тем паче синтетическими смесями, вводимыми в кровь: «В процессе эволюции млекопитающие сформировались как организмы с определенными природными технологиями, обойти которые не представляется возможным». Слово «технология», возможно, покажется кому-то профанацией жизненных процессов, однако оно широко распространено среди биохимиков.
«Когда врач начинает лечить больного, он независимо от его узких научных интересов становится технологом. Он пытается восстановить или по крайней мере улучшить нарушенный процесс и, следовательно, прежде всего понять самый процесс и состояние составляющих его операций... В наш век быстрого развития производственной технологии нельзя не восхищаться технологией жизни и ее различными проявлениями»,–так высказался один из наиболее авторитетных людей в этой области, Нобелевский лауреат Ганс Адольф Кребс, которому посчастливилось выбраться из гитлеровской Германии и найти приют в Англии (сколькими открытиями наука обязана тому, что диктаторам, как они ни старались, не удалось заткнуть рот «неарийски мыслящим»!).
Микробы – «технологический участок» переваривания пищи, считает современная наука. Влияние их рассматривается теперь иначе, чем полагал Мечников. Конечно, никто не отрицает, что вредные безусловно микробы существуют, но вот помимо этих врагов деление на «нужных и ненужных» стало гораздо затруднительнее. Живущие в желудочно-кишечном тракте бактерии, читаем мы сегодня в ученых трудах, – «необходимый атрибут существования сложных организмов». Потому что эти микроскопические сожители поставляют хозяину заметную часть витаминов и незаменимых аминокислот, которые он самостоятельно произвести не способен.
По мнению Уголева, пора уже говорить об эндоэкологии – внутренней экологии многоклеточных организмов («ойкос» по-гречески «дом»). А сами такие организмы, в том числе и человека, рассматривать как симбионтов, нормальная жизнь которых зависит от того, хорошо ли организовано «содружество» хозяина и квартирантов-бактерий.
Такие сообщества необычайно сложны. В тонкой кишке, например, обитает кишечная палочка, и ее развитие зависит от жизнедеятельности почти сотни (именно так, сотни!) видов других бактерий, находящихся там же. И человек тут никакое не исключение из общего правила. Его квартиранты – свыше пятисот видов микроорганизмов, разрушающих ненужные, избыточные компоненты пищи и вырабатывающих вещества полезные и просто необходимые. Ясно, какой вред симбиозу(и симбионту-хозяину) наносит неразумное, бесконтрольное потребление антибиотиков. Да, лекарство, конечно же, подавляет враждебные бактерии – и с такой же легкостью бьет по своим...
Теперь, когда прояснилась роль микробов в пищеварении, нашли объяснение и причины тревожных отклонений, замечавшихся у подопытных животных, которых чересчур долго держали на мономерной диете (еще раз подчеркну: ее отрицание не абсолютно, а относительно, и важно знать, как вредных последствий избегнуть, коль скоро порою мономерная пища – единственное спасение тяжело больного). Введенные в кишечный тракт, мономеры становятся добычей бактерий, и те безудержно размножаются, выделяя продукты своей жизнедеятельности, опасные в силу огромного количества. Другие же бактерии, не способные питаться мономерами, испытывают голод, перестают вырабатывать нужные хозяину вещества, – недостаток столь же плох, как и избыток.
Что же предлагается? Не отбрасывая всего того, что есть ценного в классической теории сбалансированного питания, возмещать теряемые вещества, но при этом использовать сложившиеся за миллиарды лет механизмы, пусть кому-то они представляются нелепыми или странными. Природу не переиначить. Всем многоклеточным на роду написано быть симбионтами. Это, как пишет Александр Михайлович, их «эволюционно закрепленная форма существования».
Но, пожалуй, самым неожиданным следствием новой теории питания стала мысль о, так сказать, всеобщем объединении живых существ планеты, от амебы до человека, – мысль, показавшаяся вначале несколько неловкой даже тому человеку, который ее впервые высказал.
Впрочем, сам сюжет выглядел довольно-таки бродячим.
Достаточно было открыть журнал «Русский вестник» за 1860 год, его ноябрьскую и декабрьскую книжки: там выдающийся наш ботаник Андрей Николаевич Бекетов напечатал статью «Гармония в природе», провозгласив такую гармонию «проявлением закона всеобщей необходимости». Автор утверждал, что материалы, из которых построены тела животных и растений, сложены из одних и тех же веществ, иначе трудно понять, каким образом вещество растения переходит в вещество травоядного. И заключал: «Началом и сущностью всякой гармонии должно считать общефизические свойства, коими одарена материя...». Иному покажется тривиальным ход мыслей Бекетова, но забывать не следует, что отделяет нас от них более ста сорока лет.
Мы привыкли к тому, что «кирпичики мироздания» просты и безлики. Атом углерода в дереве, микроорганизме, человеке, в скитавшемся десять миллиардов лет по Вселенной метеорите совершенно одинаковы, для любого существа неотличимы и потому могут быть ими усвоены (по крайней мере, в принципе). В пищеварительном тракте, однако, разложения до атомов не происходит в подавляющем большинстве случаев. Конечные продукты пищеварения – аминокислоты, витамины, углеводы, жиры, соли... Живое существо получает их при соблюдении единственного условия: его система переработки пищи должна уметь эти «детали» извлекать, а в пище, разумеется, они обязаны содержаться. Только и всего.
И волка начинают кормить ноги: он должен бегать, чтобы найти подходящую пищу, хотя, вполне возможно, кругом много неподходящей. Погоня за пропитанием – учат этологи, специалисты по поведению животных,– главная причина активности. При всем том надлежит соблюдать одно условие, сформулированное Уголевым как парадокс: «Жертва не должна слишком быстро убегать», и это «не слишком быстро» есть элемент приспособления вида к миру, в котором эти существа живут. Удивительная особенность трофосферы, как говорит Александр Михайлович, не в том, что каждый участник поедает предыдущего, а в том, что «любой организм (точнее, вид) приспосабливается как к определенному источнику питания, так и к тому, чтобы самому служить источником питания». Приспосабливается! Иначе – никакого круговорота веществ не получится.
На место абстрактных «общефизических свойств» Уголев ставит вполне конкретные (и, что еще важнее,– универсальные) функциональные блоки, из которых обязаны состоять все живые существа, коль скоро они питаются друг другом. (Тут явно слышится – и Александр Михайлович не скрывает этого – отзвук речи великого биохимика Альберта Сент-Дьерди, произнесенной им в 1940 году на торжественном заседании Венгерского общества физиологов: «Природа работает только на основе небольшого количества основных принципов... Для вас совершенно безразлично, какой орган или какую функцию вы выбираете для изучения, если вы предполагаете, что все жизненные процессы будут одинаковыми». Тогда его мысль казалась экстравагантной, но сегодня ее глубина стала особенно рельефна.)
Действительно, стоит повнимательнее всмотреться в природу, как мы видим картину поистине захватывающую.
Бактерии, насекомые и человек пользуются одними и теми же ферментами для образования молочной кислоты. Гликокаликс – принадлежность всех, от инфузорий до человека. У всех известных организмов один и тот же способ перемещения ионов водорода – «протонный насос». Один и тот же «натриевый насос», благодаря которому три иона натрия обмениваются на два иона калия, – важнейший механизм, с чьей помощью поддерживается должная разность потенциалов между пространством внутри клетки и ее окружающим «миром». Одни и те же белки – актомиозины – обеспечивают сокращение мышц антилопы и движение ресничек насекомоядной росянки, произрастающей где-то на болоте, присутствуют в совершенно неподвижных растениях и грибах. Какой глаз ни рассматривать, от кольчатого червя до человека, пигмент родопсин там – основа светочувствительности, а кроме того, мы найдем его в светочувствительных субклеточных структурах бактерий и других простейших. Белок кальмодулин – в ячмене, хлопке, орехе, шпинате, грибах, зеленой водоросли хламидомонаде, морском анемоне, земляном черве, осьминоге, морском гребешке, раке, электрическом скате, лягушке, цыпленке, мыши, кролике, овце, корове и человеке! И всюду он занят связыванием иона кальция, а в некоторых особых случаях управляет ферментами... Вот так.
Объединяясь в функциональные блоки, минимально возможные совокупности атомов создают все богатство животного и растительного мира планеты. Но – и здесь отличие гипотезы Уголева от выдвигавшихся ранее –блоки не прикреплены в тканях и органах раз и навсегда к одним и тем же местам, не «обречены» на одни и те же функции. Они могут перемещаться, вступать в различные сочетания, выполнять массу дел, в зависимости от окружения, – вот причина гигантского разнообразия тканей, органов и систем, их изумляющей специализации и, если необходимо, перестроек.
Причем не нужно думать, что такие перестройки были только в прошлом, а ныне все стабилизировалось. Нет ничего ошибочнее подобного взгляда. Мы много говорим сейчас об адаптации – к шуму, загрязненной атмосфере, бешеному темпу жизни, но она-то и означает перестройку организма на уровне функциональных блоков. Будет, например, почему-либо поступать в тело излишняя доза калия – мембраны клеток почек и толстой кишки введут в действие дополнительное количество «натриевых насосов» (а вовсе не увеличат активность работающих, как может показаться).
Ученик Павлова, выдающийся физиолог Евгений Михайлович Крепс, в течение долгих лет руководивший Институтом эволюционной физиологии и биохимии имени И. М. Сеченова АН СССР, заметил однажды, что природа редко изобретает новые механизмы и старается по возможности шире использовать уже придуманные. Этот тезис, подкрепленный идеями других исследователей, результатами экспериментов во множестве лабораторий за рубежом, и помог Уголеву сформулировать гипотезу строения и эволюции живого.
...Академик назначил мне встречу на площади Искусств, у памятника Пушкину, и когда мы узнали приметы друг друга, сообщенные по телефону, и поздоровались, спросил: «Вы гулять любите? Не прогуляться ли нам? В Летнем саду сейчас хорошо, тихо».
Уголев был человек осторожный (а Ленинград славился своими стукачами) и предпочитал с малознакомыми людьми говорить наедине и вне стен. И уж, конечно, не в микрофон. Когда я сказал, что без магнитофонной записи многое забуду, он отозвался:
– Вот и хорошо – всякое неважное уйдет... Мысль о функциональности блоков приходила мне несколько раз,– и это значило, что, видимо, она в чем-то верна, потому что неверные мысли по многу раз не приходят. Впервые она возникла в начале шестидесятых годов, когда писалась книжка «Пищеварение и его приспособительная эволюция». Идея в книжке отражена, я бы сейчас сказал, как-то не сочувственно. Мне тогда очень нравилась идея совершенствования. И предположение, что в эволюции что-то может не совершенствоваться, оставаться неизменным, омрачало... Я представил себе дело таким образом, что, мол, молекулярные машины, которые потом получили название функциональных блоков, обязаны в эволюции улучшаться. Когда я видел в статьях, что расщепляющая крахмал амилаза одинакова у животных, от бактерий до человека, у меня поднимался протест: не может быть! У человека она должна быть как-то лучше! И хотя я вынужден был констатировать факты, меня не оставляла надежда, что отыщется что-нибудь и нам всем покажет: человеческая амилаза отлична от бактериальной...
Мы вышли на канал Грибоедова. Александр Михайлович вдруг замолчал и показал рукой на дом с той стороны канала: «Там жил Зощенко...»
Мы постояли без слов.
– Да, так вот... Мне все казалось, что эволюция должна происходить не только на уровне организмов, популяций, видов, но и на уровне функциональных блоков. Однако когда раз за разом сталкиваешься с тем, что последовательности аминокислот, отношения между гормонами и клетками, да мало ли что еще, оказываются очень сходными, даже идентичными у существ, стоящих на полюсах эволюционной лестницы, поневоле будешь делать выводы. Я их и сделал. Единство всего живого на планете возможно лишь при условии обмена веществом друг с другом. Для этого необходимо, чтобы все живое было построено как из одинаковых кирпичей, так и из одинаковых функциональных блоков. Потому что обмениваться веществом удастся, лишь имея повсюду, на всех ступенях трофосферы, одинаковые функциональные связи, – понимаете?
– Впечатляющая картина. Но, наверное, вам трудно было отказываться от прежнего взгляда, от постулата эволюционности молекулярных машин?
Александр Михайлович усмехнулся:
– Видите ли, если не считать, что ты самый главный и все, что ты говоришь, является чрезвычайно важным, то тогда отказываться довольно просто. Сопоставляешь факты, и если результат выходит такой-то, так об этом и судишь... Очевидно, это и есть высшая мудрость природы – создать ограниченное количество функциональных блоков и выбирать из них, соединять... и получается разнообразие.
– А блоки в самом деле не изменяются в эволюции?
– Нет, изменения возможны. Однако представляется, что эволюция путем перемещения блоков, их различных комбинаций проще и выгоднее. Потому что этим способом можно конструировать существа все более сложной организации, более высокого иерархического уровня с минимальной, если правомерно так выразиться, затратой сил.
– Но коль скоро все так, как вы говорите, Александр Михайлович, как же быть с химизацией сельского хозяйства? Мы синтезируем яды против вредных растений и насекомых, а эти яды, значит, способны влиять и на наши с вами молекулярные машины, функциональные блоки?
– Так ведь это уже случилось, – вспомните ДДТ! Сколько было надежд, препарат объявили благодетелем человечества, и вдруг выяснилось, что из-за общности функциональных блоков он воздействует именно на все живое без исключения, так что пришлось останавливать заводы и запрещать применение... Химики тогда еще плохо учитывали планетарное единство жизни...
– Как, пожалуй, и теперь...
– Человек действительно вообразил себя царем природы. Людям кажется, что они очень хорошо ориентированы в связях между участниками трофосферы, что природа каждого явления проста и понятна. Мы присвоили себе право объявлять неприятное нам существо – бактерию ли, растение, животное – вредным. Мы тут и прокуроры, и судьи, и, увы, исполнители приговоров. А в итоге то тут, то там вылезают совершенно неожиданные последствия. Уничтожили волков и запретили охоту на лосей – они расплодились – объедают верхушки молодняка – гибнут лесопосадки – труд наш по возобновлению вырубленного леса сведен чуть ли не к нулю. И такое – не самый тяжелый пример.
– То есть нужна величайшая осторожность, когда берутся поворачивать реки вспять...
– Что реки, о них уже все сказано! А вот вообразите, химик создает средство борьбы против насекомых, которое – и тут он показывает результаты точнейших экспериментов! – безвредно для человека и вообще высших животных. Начинаем применять и выясняем, что после того, как вещество это попало в кишечник и переработалось живущими там бактериями, оно превращается в соединение, могущее действовать совершенно нежелательным образом. Почему случилась ошибка? Потому что химик этим веществом, конечно же, человека не кормил и кормить не собирается... Выходит, надо изменять весь порядок испытаний безвредных инсектицидов, гербицидов, удобрений...
– Ваша концепция функциональных блоков призывает к осторожности – прекрасно. Но ведь как усложняется поиск новых средств химической защиты и прочий прогресс!
– А кто сказал, что он прост? Мало ли было в истории моментов, когда приходилось чуть ли не все начинать сначала? Гипотеза универсальных функциональных блоков служит еще одним ограничением по отношению к человеку, который становится сейчас особенно опасным врагом природы. Не очень-то приятно произносить такие слова, но ничего не поделаешь. Слишком долго у людей воспитывался подход к природе потребительский, рваческий. Пора избавляться от иллюзий, тем более столь опасных.
...Дорожки Летнего сада пустынны, и мы, наверное, странно выглядим со стороны – совершающие уже четвертый круг между голыми стволами и грубыми ящиками, в которые заколочены на зиму скульптуры богов, героев и нимф. Вспомнился роман Артура Хейли «Сильнодействующее лекарство». Один из его персонажей, Винсент Лорд, мечтал о препарате без побочных последствий. Он придумал такое лекарство, и оно стало причиной смерти нескольких больных: жаждущий славы химик забыл о каких-то лежащих на поверхности обстоятельствах, и не то что не приметил слона, а легкомысленно отвернулся от него... Говорю об этом Александру Михайловичу, и он кивает головой:
– Да, там рассказана история попыток создания волшебной пули, рассказана, правда, довольно примитивно, но таковы уж, наверное, законы романистики...
– Волшебной пули?
– Так после великого немецкого врача Эрлиха медики называют свою мечту – лекарство, которое било бы только по болезни, не затрагивая здоровых тканей. Однако существование универсальных функциональных блоков заставляет распроститься и с этой мечтой. Ведь поскольку в разных тканях присутствуют одинаковые блоки, скажем «натриевые насосы», лекарство напоминает не пулю, а многозарядную боеголовку, атакует сразу ряд целей, в том числе и не предусмотренные планом. В панику тут впадать нет причины, потому что в разных клетках функциональные блоки действуют все же с некоторым отличием. Но врач должен учитывать этот момент и соответственно вести лечение – должен знать, что побочные эффекты в той или иной мере неизбежны. Работа химика, врача, фармаколога, конечно, усложняется, но опять повторю: кто сказал, что прогресс делает жизнь проще? Это утопия, а с утопиями мы стали в последнее время активно расставаться. И очень хорошо. Давно пора.
Сто двадцать лет назад Уолт Уитмен написал посвящение к «Листьям травы», которое кончалось так:
Я постиг старину.
Я учился, сидя у ног великих мастеров.
И если я достоин, пусть великие мастера вернутся и изучают меня...
Ни вслух, ни молча Александр Михайлович Уголев никогда не произносил ничего похожего на эти горделивые слова. Но нечто подобное сказал о нем покойный Евгений Михайлович Крепс. На заседании Президиума Академии наук СССР после доклада о проблемах питания, вытекающих из симбиоза «человек – бактерия», подчеркнул, что это «первый со времени Ивана Петровича Павлова крупный шаг в развитии представлений о физиологии питания».
Еще один шаг человека для того, чтобы далеко вперед шагнуло человечество.